左旋千金藤啶碱(L-stepholidine，L-SPD)是从防已科千金藤属植物“地不容”的块根中分离得到的双羟基四氢原小檗碱类化合物，对中枢多巴胺神经系统具有独特的作用特点，引起了广泛的关注。L-SPD具有多巴胺D1受体激动剂-D2受体拮抗剂的双重药理活性，同时对5-HT1A受体具有部分激动作用，与最新的精神分裂症病因学完美匹配，极具研究和开发价值。其对精神分裂症和药物成瘾的治疗作用已经得到了动物试验和初步的临床试验的证实。　　由于左旋千金藤啶碱的上述特性，继续深入开发这一天然产物具有重要的学术和应用价值，我们从以下两个角度进行了这一化合物的研究：　　1.从化学角度，由于左旋千金藤啶碱在千金藤属植物中的含量极低(通常不足1‰)，而且目前植物资源已经基本枯竭，迫切需要对其进行不对称全合成研究，从而实现通过化学手段进行L-SPD的大量制备。我们利用四种手性合成策略研究了L-SPD的不对称全合成：　　(1)以格氏试剂对手性亚胺的加成构建手性中心。由于制备格式试剂的底物结构的复杂性及不稳定性，路线失败。　　(2)对文献报道的SPD消旋体的合成路线进行修饰，以手性钌(Ⅱ)配体催化环内亚胺的不对称还原构建碳14的手性中心，顺利完成了L-SPD的首次不对称全合成。从已知中间体，经6步反应，以42％的总收率、大于99％的ee值制备得到L-SPD。　　(3)采用手性叔丁基亚磺酰胺作为手性源，诱导锂化邻氰基甲苯对亚胺的不对称加成作为关键步骤，顺利完成L-SPD的另一全合成路线。加成反应立体选择性达94％de，之后经五步反应得到L-SPD，产物ee值大于98％。　　(4)以手性修饰的Bischler-Napiemlski反应构建手性中心，利用廉价的S-α-苯乙胺为手性源，有效构建了碳14位的手性中心。关环策略采用了分子内的SN2反应，收率较低，尚需优化。　　2.从药物化学的角度，左旋千金藤啶碱对D2受体拮抗作用较弱，同时理化性质差，生物利用度低等缺点迫切需要药物化学的优化和改进。　　设计、合成了L-SPD的羰基酯类、磺酸酯类、磷酸盐类前药化衍生物，选取双乙酰化衍生物SPD-A进行了药物代谢和生物活性的评价。SPD-A极大改善了L-SPD理化性质差，生物利用度低的缺点，将其生物利用度从7％提高至37％；在大鼠自发活动、新事物识别和社交逃避三个模型中，SPD-A表现出了显著的治疗作用，具有潜在的治疗精神分裂症阳性症状及阴性症状的作用。　　以氯原子为探针，设计、合成了四个左旋千金藤啶碱的结构类似物，并进行生物活性的评价，四个化合物对于多巴胺D1受体、D2受体以及5-HT1A受体的亲和力均明显降低。设计、合成了甲氧基去除的双羟基化合物，生物活性正在评价之中。