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一、目的:
构建吲哚美辛(indomethacin，简称IMC)亚微乳胶及其质量评价方法，研究其在离体大鼠皮肤渗透行为及家兔体内吸收规律，为开发新型IMC透皮给药系统奠定基础。
二、方法与结果:
采用高压均质法制备IMC亚微乳，以外观、粒径、多分散系数、离心稳定性为评价指标，以单因素考察结合正交实验设计优化处方与工艺，得最佳处方为：主药(1.0％)、中链甘油三酯(MCT，15.0%)、卵磷脂(2.5%)、去氧胆酸钠(SDOC，1.5%)、丙二醇(5.0%)；最佳工艺条件为：初乳分散时间(10～15min)、初乳分散速度(10000～15000rpm)、制备温度(60℃)，均质压力(10000～15000psi)、均质次数(10～15次)。再将亚微乳与凝胶基质(2%卡波姆934溶液)物理混合(质量比4：1)制得乳胶。
制得的IMC亚微乳胶外观为淡乳白色半固体，均匀细腻，流动性好；动态光散射纳米粒径仪显示其粒径为140.47±0.18nm；多分散系数为0.18±0.12；Zeta电位为-44.47±3.70mv；pH约为7.0；稳定性结果表明IMC亚微乳胶应在低温(4℃)、遮光密闭条件下保存。
在改良FRANZ扩散池进行的离体大鼠皮肤经皮渗透行为研究，结果表明IMC累计透过量(Q)与时间呈线性关系，说明IMC在离体大鼠皮肤的渗透符合零级速率过程。与已上市产品普通乳膏渗透性对比试验中发现，IMC亚微乳胶与普通乳膏的Q24h分别为1311.4±75.0μg·cm2，653.8±49.0μg·cm-2；渗透速率(P)分别为54.2±4.9μg·cm-2.h；27.6±1.0μg.cm-2.h，t检验发现两者的差异均具有统计学意义(P＜0.05)。IMC亚微乳胶较普通乳膏Q和P均增加约2倍，表明亚微乳胶中IMC能更快渗透进入皮肤，药物透过皮肤的总量增加。
考察了天然挥发油和氮酮对亚微乳胶中IMC的体外透皮促进作用，发现促渗作用强度依次为薄荷油＞氮酮＞丁香油＞柠檬油＞桉叶油＞无促渗剂组。促渗剂增渗倍数分别为4.07、3.52、3.67、2.53、1.21倍。表明多种挥发油可促进亚微乳胶剂中IMC的皮肤渗透，其中薄荷油作用最强。
进行家兔体内药动学研究，比较了IMC亚微乳胶与普通乳膏吸收总量与吸收速度的差异。在腹部两侧共40cm2面积皮肤上单次给予10g(相当于IMC100mg)亚微乳胶或普通乳膏后，Tmax分别为4.9±2.5h,5.2±3.0h；Cmax分别为2571±892ng·mL-1,2443±1864ng·mL-1；AUC0-24分别为25018±8570ng·h·mL-1,12968±8102ng·h·mL-1；AUC0-∞分别为26293±8951ng·h·mL-1.13110±8088ng·h·mL-1。与普通乳膏相比，亚微乳胶AUC0.24，AUC0-∞增加，IMC亚微乳胶的生物利用度约为普通乳膏的2倍。
三、结论:
粒径为140.47nm的IMC亚微乳胶在离体大鼠皮肤中的渗透行为呈零级动力学过程，累积渗透量Q较普通乳膏增加，渗透速率P提高。与普通乳膏相比，亚微乳胶在家兔体内吸收速度明显加快，吸收总量增加，生物利用度约为前者的2倍。