人类对哺乳动物听觉系统的现有认识表明,相对于其他感觉系统,听觉神经系统参与处理声音信息的功能单位复杂而庞大。面对外界的声音刺激,听觉神经系统各级功能单位各司其职、通力合作、紧密配合,高度灵敏、高度精密地实现对声音的感知。这个庞大的功能单位主要包括毛细胞、耳蜗核、上橄榄复合体,外侧丘系核,下丘,内侧膝状体和听皮层等听觉功能核团,对这些功能核团工作机制的研究是我们窥探听觉神秘世界的必要环节。　　 然而,听觉系统对我们来说就是一个暗箱,我们只能通过观察一些简化的声音刺激与诱发的响应之间的关系来推测解读这个暗箱的内部机制。如果生物体的听觉神经系统用一个传递函数F来表示,刺激声音作为输入变量用X来表示,而神经系统的响应作为输出变量用Y来表示,则这三者的关系可表示为:Y=F(X)。输入变量X的改变主要包括刺激声音的声压包络、频率和方位等信息,而输出变量根据观察角度的不同可以是亚细胞水平的突触电位、或者是单细胞水平的动作电位、或者是多个细胞水平的局部电位、或者是神经系统水平的诱发电位。一般来说,对于给定的听觉神经系统状态,如果输入变量X改变(主要包括强度、频率、方位等),那么输出变量Y会伴随着相应的改变；对于给定的输入变量X,如果听觉神经系统状态F发生改变,那么输出变量Y也会伴随着相应的改变。　　 对于听觉神经系统的输入、输出和系统传递函数三者之间关系的问题,一直是听觉系统研究的前沿问题。对这三者关系的理解有利于我们揭示这个神秘的暗箱的内部规律和利用其规律去为基础研究和临床应用服务。　　 (一)　　 基于三种时间积分阈值模型分别对90个小鼠下丘神经元的听觉刺激响应的数据的计算比较,我们认为“时间阻容积分阈值模型”是一个能更好解释FSL阈值机制的模型。并且,模型中的重要参数响应阈值T和固有延时mFSL是表征给定听觉神经元的特征量。　　 一般来说,给予合适的声音刺激,听觉神经通路各级核团都有相应的响应,并且响应的特征与声音的物理参数高度相关。那么对于给定的一段声音,其主要特征在听觉神经系统中是怎么编码的呢?这是一个一直有争议的问题。早期的研究用动作电位数(spike count,SC:单次刺激平均产生的动作电位个数)来编码刺激声音的参数与响应之间的关系。但最近的研究表明用第一动作电位的潜伏期(FSL)来编码声音参数更精确。　　 FSL编码理论面临着一个问题:第一动作电位是怎么被触发的?目前,公认的观点认为第一动作电位是刺激声音包络的主体函数对时间的积分达到某个阈值而触发,而根据对听觉信息传递过程中的不同理解而提出了不同主体函数。Heil认为主体函数可能为声压的某种指数函数,提出了“时间指数积分阈值模型”(模型一),他进一步研究认为指数q=1,并提出了主体函数为声压的线性函数的“时间漏积分阈值模型”(模型二)。我们认为,对声音信息的传递起主导作用的是可能是庞大的阻容网络,因此提出了“时间阻容积分阈值模型”(模型三)。利用90个小鼠下丘神经元的听觉刺激响应的数据,我们分别比较了三种模型的模型估计参数和模型估计值的异同点。　　 在模型计算过程中,我们用模型估计值(Predicted FSL)对测量值(MeasuredFSL)的变异系数CVL作为模型最佳参数的判别条件,在模型参数动态变动过程中,CVL最小值对应的模型参数被认为是模型的最佳估计参数。　　 从模型估计值来看,相对于其他两种模型,模型三的模型估计值更接近测量值；从模型参数来看,模型一和模型二估计参数中都出现某些量之间有相关性,例如，模型一中指数q与阈值Tq相关，固有延时mFSLq与指数q相关；模型二中泄露声压P0与阈值TP0相关；而模型三中的所有估计参数相互独立。因此我们认为“时间阻容积分阈值模型”是其它两种模型是更合适用来解释FSL触发的阈值机制的模型。基于该模型，我们认为响应阈值T由内毛细胞阻容特性和有效时间(FSL-mFSL)确定，并且T与听觉灵敏度相关。　　 显然，模型参数响应阈值T与固有延时mFSL只表征神经元特定反应状态的性质。假如神经元的这些特征量随反应状态的改变而改变，那么我们就可以通过监测这些特征量的变化量来监测听觉神经系统的反应状态的变化趋势。　　 (二)　　 基于戊巴比妥钠麻醉改变小鼠神经系统状态的动物模型，我们连续观察听觉诱发局部电位在麻醉过程中的变化，并根据听觉诱发局部电位特征指标的改变来研究麻醉对小鼠神经系统响应状态的影响。　　 在实验过程中，我们连续记录了麻醉过程中20只小鼠下丘的7个强度水平的短纯音诱发的局部电位。实验分为两个阶段：第一阶段确定记录电极尖端对应神经元群的最佳响应频率；第二阶段从第二次麻醉起始时刻开始记录，每lO分钟为一个记录时段，每个记录时段记录一组刺激强度依赖的听觉诱发局部电位波形。在Matlab软件平台中识别出每个记录时段的每个刺激条件对应的听觉诱发局部电位的P1潜伏期和P1-N1幅度，并分别做出每个动物麻醉过程中的刺激强度依赖潜伏期-时间函数与幅度-时间函数，和记录时段依赖的潜伏期-强度函数与幅度-强度函数。　　 小鼠腹膜内注射麻醉药后，由于麻醉药的扩散、吸收和代谢，血药浓度先是逐渐增加，达到最大值后逐渐降低。在给药后的整个麻醉过程中，戊巴比妥钠对神经系统的作用与血药浓度平行变化，即其对神经系统的抑制程度应该是一个逐渐增加达到一个最大值后又缓慢恢复的过程。我们的结果显示，在这个过程中，听觉诱发局部电位的潜伏期-时间函数与血药浓度变化趋势相似，也是先逐渐递增，达到峰值后再逐渐递减，而幅度-时间函数却变化规律比较复杂，很少有跟这个趋势匹配的。因此我们认为听觉诱发局部电位潜伏期是描述麻醉诱导的听觉神经系统改变的合适的指标。　　 进一步分析表明,相对于单刺激强度的听觉诱发局部电位潜伏期,潜伏期-强度函数能更准确地反映麻醉诱导的听觉神经系统状态变化。麻醉诱导的潜伏期-强度函数的改变主要表现在不同记录时段的曲线的相对偏移量上,包括潜伏期坐标轴偏移量和强度坐标轴偏移量。　　 为了拟合出记录时段依赖的潜伏期.强度函数的相对偏移量,我们利用了“拟合双坐标偏移量算法”。该算法所得结果的可信度由两点保证:一是选择合适的拟合函数,使每个潜伏期-强度曲线都能得到比较高的拟合度；二是选择合适的参考曲线,使拟合结果受随机误差影响小。本实验中我们选择指数函数为拟合函数,选择平均潜伏期-强度函数对应的曲线作为参考曲线。我们的结果表明,95.2％(295/310)的函数的拟合度R2值大于0.95,并且所有潜伏期-强度函数相对于各自偏移量的平移后,都很大程度上与所选参考曲线重合,因此拟合双坐标偏移量算法的结果可信度高。　　 基于拟合双坐标偏移量算法,我们得到每只动物麻醉过程中的潜伏期偏移-时间函数和强度偏移-时间函数。进一步分析发现,潜伏期偏移-时间函数代表了麻醉过程中麻醉诱导的听觉固有延时随时间的变化,而幅度偏移-时间函数代表麻醉过程中麻醉诱导的听觉强度灵敏度随时间的变化。拟合结果显示,麻醉过程中,戊巴比妥钠诱导的听觉神经系统状态的改变包括听觉固有延时的改变和听觉强度灵敏度的改变,并且这些改变都具有浓度依赖性。　　 戊巴比妥钠诱导听觉固有延时的改变可能来源于麻醉对神经纤维的传递延迟和突触传递固有延迟的影响；而戊巴比妥钠诱导听觉灵敏度的改变可能来源于麻醉改变突触前膜突触单位动作电位释放的递质的量(降低兴奋性递质和增强抑制性递质),改变突触后膜受体与递质结合的敏感性和改变突触后膜的阈值。　　 固有延时与刺激强度无关,其代表了给定听觉神经网络的一种固有特性,因此麻醉对听觉固有延时的改变给我们提供了一个直接观察麻醉对神经系统影响程度的量化指标。甚至,经过与听觉诱发电位在麻醉深度监护方面应用的比较,我们认为麻醉诱导的固有延时的改变与麻醉深度有更好的相关性。麻醉诱导的听觉固有延时和灵敏度的改变有一定相关性,这种相关性可能来源于特定神经系统反应状态下的刺激与响应的关系中。　　 (三)　　 基于我们的研究,我们得到以下主要结论:　　 1、对于给定的神经系统反应状态,“时间阻容积分阈值模型”是比“时间指数积分阈值模型”和“时间漏积分阈值模型”更好的解释小鼠下丘神经元第一动作电位响应阈值的模型。　　 2、固有延时和于响应阈值相关的听觉灵敏度能系统性地表征戊巴比妥钠诱导的听觉神经系统反应状态。我们的结果提供了一个直接观察听觉神经系统反应状态改变的量化指标。