特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种慢性进展性间质性肺疾病。肺纤维化导致的死亡率很高，其诊断后的患者平均生存周期为2～4年。肺纤维化的发病机制目前还不清楚，普遍认为IPF的病变是炎症反应、免疫反应、肺损伤和纤维化等因素的综合作用所致。吡非尼酮和尼达尼布是目前仅有的两种已批准上市的用于肺纤维化治疗的口服制剂。但是这两种药物的治疗效果有限，且有明显的胃肠道副作用。因此，临床上迫切需要开发新的用于肺纤维化治疗的有效药物。前期研究表明，异甜菊醇及其相关衍生物具有广泛的药理作用，如抗炎活性，抗氧化和抗纤维化等。另外，肺纤维化作为一种肺部疾病，吸入给药更具有肺部靶向优势。本课题将开发异甜菊醇的钠盐——异甜菊醇钠的雾化吸入剂，并研究其雾化吸入后对博来霉素诱导的肺纤维化的治疗效果。主要内容如下:
　　1.首先，基于肺纤维化患者的呼吸功能特点和异甜菊醇钠的理化性质，对异甜菊醇钠溶液的雾化吸入剂开发进行评价。药物气溶胶的粒径及分布是影响药物在肺部沉积的主要因素。雾化装置的种类、药液性质和呼吸模式会影响药物气溶胶的粒径及分布。目前药典推荐的用于雾化吸入剂的粒径及分布的评价方法是在恒定流速下进行测试，这一测试条件与吸入药物临床使用时的气流状态不一致。在本研究中，将激光粒度仪与呼吸模拟器串联，探究在动态呼吸模式下进行雾化吸入剂的粒径及分布测试。基于建立的在动态呼吸模式下进行粒径及分布测试的方法，以及吸入剂开发的考察指标，对异甜菊醇钠雾化吸入剂的pH、渗透压、表面张力、动力粘度和在呼吸阻塞状态下的粒径及分布进行了评价;
　　2.其次，由于肺纤维化的治疗部位是肺泡间隔，首先利用质谱成像技术探究使用不同雾化器进行异甜菊醇钠溶液的肺部递送时，药物气溶胶在肺部的空间分布，并与体外粒径分布的结果进行比较。为后续的药效学研究选择最优的雾化器类型;3.最后，进行异甜菊醇钠雾化吸入后对肺纤维化的治疗效果研究。采用博来霉素气管滴注的方式建立大鼠肺纤维化模型。博来霉素诱导后连续给药28天，每天两次。然后进行CT肺部成像、肺功能检测、病理学分析和胶原蛋白检测，以评价异甜菊醇钠雾化吸入后的药效。同时，从CT肺部成像、肺功能检测和病理学分析等三方面进行异甜菊醇钠连续吸入28天（每天两次）后的肺部安全性评估。
　　主要研究结果如下:
　　1.在动态呼吸模式下运用激光粒度仪进行粒径分布测试的方法是可行的。对适用于呼吸功能下降的病人的吸入药物，应在能代表其适用患者呼吸功能状态的气流环境下进行药物气溶胶的粒径及分布测试。开发的STVNa雾化吸入剂满足雾化吸入剂的指标限度。
　　2.在运用质谱成像技术得到的药物气溶胶在肺部的空间分布的结果中，使用Pari雾化器递送的药物气溶胶在肺实质处的相对信号强度有高于Omron雾化器的结果的趋势。体外研究结果表明，使用Pari雾化器产生的粒径分布中小颗粒的比重结果要高于Omron雾化器的结果。体外-体内结果表现出了一定的相关性。与Omron microAir NE-U22雾化器相比，Pari LC sprint（蓝芯）更适合药效研究中的药物递送。雾化吸入与口服给药相比具有肺部靶向优势。
　　3.经博来霉素气管滴注造模后，博来霉素组的CT结果表现出磨玻璃影和蜂窝状阴影等纤维化灶的特征;肺功能检测结果显示肺容量和肺顺应性均降低，小气道阻力升高。病理学分析表明，模型组肺组织存在大量肺实变，肺间质显著增厚，胶原大量沉积，出现明显纤维化病灶。异甜菊醇钠雾化吸入后，能明显减少博来霉素导致的纤维化灶和肺损伤。雾化吸入异甜菊醇钠高剂量能显著改善肺功能、肺组织炎性细胞浸润和肺组织结构病变、减少胶原沉积。异甜菊醇钠连续吸入28天对肺组织没有明显损伤。
　　综上所述，在雾化吸入药物的开发和评价中，对适用于特定人群或呼吸功能降低的患者的药物，有必要在符合临床状态的气流环境下进行吸入药物递送性能测试和吸入剂开发评价。异甜菊醇钠雾化吸入对博来霉素诱导的肺纤维有治疗作用。