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人多能干细胞(human pluripotent stem cells, hPSCs)在研究疾病机制、筛选药物及细胞替代治疗方面有很大优势，尤其在神经退行性疾病的研究和治疗中有很广阔的应用前景。本论文分为两个部分，第一部分是研究人多能干细胞向神经祖细胞分化的机制，第二部分是运用阿茨海默病人(Alzheimersdisease，AD)特异的诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)模拟AD，研究其早期神经分化过程中与AD相关机制。 第一部分:神经祖细胞(neural progenitor cell，NPC)能够进一步分化为神经元和胶质细胞。揭示hPSCs向NPCs分化的机制能够促进其在神经退行性疾病中的应用。组蛋白去乙酰化作用在神经分化中的作用目前还不清楚。我们发现抑制组蛋白去乙酰化能极大的促进hPSCs向神经祖细胞分化。在诱导神经分化起始阶段，组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)抑制剂NaB和mocetinostat(MGCD0103;MGCD)能够促进神经外胚层的标志物的表达而抑制中胚层和内胚层标志物的表达。表明NaB和MGCD能够促进hPSCs向神经外胚层分化从而提高了NPC的生成效率。我们进一步发现，在庞大的HDAC家族中是HDAC3主要发挥了抑制神经分化的作用。敲低HDAC3或者它的共同抑制因子SMRT（也称为nuclear receptor corepressor2;NCOR2）同样能够促进人多能干细胞向神经祖细胞分化。这个结果表明HDAC3可能是通过与SMRT结合为抑制复合物抑制了神经分化的早期阶段神经外胚层标志物的表达。综上所述，我们的发现揭示了HDAC3在分化早期阶段人多能干细胞向神经外胚层细胞命运转变过程中发挥的作用。同时我们的发现建立了一个高效方便的神经分化的方法，可以促进hPSCs在神经退行性疾病中的应用。 第二部分:iPS技术为神经退行性疾病尤其是AD的研究开辟了一条新的道路。我们用逆转录病毒介导的四个转录因子将正常人和两个阿茨海默病人的皮肤细胞诱导为诱导多能干细胞。一共获得了两株正常的iPS细胞系(N-iPSCs)和四株携带早老素PSNE1突变的AD病人的iPS细胞系(AD-iPSCs)。AD-iPSCs能够正常的分化成神经祖细胞(AD-NPCs)，但是在从神经祖细胞向神经元分化的阶段与N-NPCs有了明显的差异。一旦神经元分化开始，AD-NPCs分化明显提前，神经元的比例明显高于N-NPCs，而且神经祖细胞数量明显减少，在这个过程中来自AD-NPCs的细胞增殖变慢，凋亡增加。同时，出现Aβ42/Aβ40比例升高，磷酸化的tau蛋白增多的AD病理表现。我们进一步验证，AD-NPCs的神经元分化提前是由PSEN1的突变引起的。在正常对照的N-iPSCs中表达突变的PSEN1也会引起神经元分化提前，与AD-NPCs的现象相似。而在AD-NPCs中敲低PSEN1的表达则能部分缓解AD-NPCs异常神经元分化的表型。我们还发现AD-NPCs的神经元提前分化的过程中还伴随着Wnt和Notch通路的改变。此外，我们发现从AD转基因小鼠孕14.5天的胚胎中分离的NPCs及新生转基因小鼠的大脑皮层出现神经元分化提前。这个结果也验证了我们在AD-NPCs中发现。因此，我们的研究结果揭示了AD-iPSC模型和AD小鼠模型早期神经分化的异常现象和可能机制，表明提前分化导致的神经祖细胞的提前消耗可能与AD的发病机制有关。我们的发现为AD发病机制的研究提供新的视野。