背景与目的青光眼为第二位致盲性眼病,发病机制尚不明确。目前从青光眼动物模型及尸检结果提出青光眼神经损害机制,认为青光眼视路各级水平神经存在退行性改变,但在人类活体青光眼尚不明确。关于人类活体青光眼视路的形态与功能研究逐成热点,但是视路结构系统性研究尚不足。关于大脑视觉相关皮层功能研究主要限于初级视皮层,但功能改变并不是结构改变的直接证据。青光眼中特殊类型原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)亦称为慢性单纯性青光眼,以进行性视神经损害及视野缺失为特征,起病隐匿,近年发病率呈上升趋势,致病机制比闭角型青光眼复杂,因此探讨POAG探讨前视路及大脑视觉相关皮层形态变化特征有重要意义,本课题具体目的:1、建立中国汉族正常成人视束、视交叉形态正常参考值,对比研究POAG患者前视路形态变化特征。2、探讨POAG视束、视交叉形态与视网膜神经纤维层缺损(Retinal Nerve Fibre Layer Defect,RNFLD)相关性,分析POAG前视路多级结构损害的相互关系。3、探讨POAG大脑视觉相关皮层损害的形态学变化特征,对损害脑区进行定位、定量分析,为深入研究POAG中枢损害机制提供病理解剖学依据,为探索青光眼诊治方法提供理论支持。材料与方法采取全国多中心临床研究方式、采集1000名健康对照者(Healthy Controls,HC)建立数据库,汉族,18～70岁,平均年龄为45.82±14.35岁,年龄按18～30、31～40、41～50、51～60、61～70岁进行分组,每组提供样本男女各100例。按照POAG诊断标准在本院采集POAG37名,女7名、男30名,年龄23-75岁,平均年龄为48.86±15.20岁,按视野缺损程度分组,早期9例,进展期20例,晚期8例。正常组眼科检查无视觉系统疾病,裸眼或校正视力均在0.8以上。POAG组除青光眼外无其它眼病。所有受试者均进行常规体检、实验室检查、胸透及神经系统检查未见异常,无家族性、遗传性疾病史,既往无精神病患及药物成瘾史。所有患者都进行视野、光学相干断层成像技术(Optic Coherent Tomography, OCT)、眼压等眼科检查。受试者知情同意。对1000例HC和37例POAG行SEIMENS高场强MRI 8通道头部线圈、常规T1WI、T2WI及液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)扫描检查,确认受试者头颅无异常才纳入研究,用三维磁化强度预备梯度回波序列(three-dimensional magnetization prepared rapid acquisition gradient echo sequence, 3D-MPRAGE) T1WI采集全脑三维容积数据。利用三维立位定位、多平面重建技术准确显示视交叉、视束结构,双盲法测量所有受试者视交叉及视束各段径线值。视束具体径线包括左右侧视束起始段横径(TD1)、高径(H1),大脑脚周段横径(TD2)及高径(H2);视交叉包括冠状位横径(OC-TD)、高径(OC-H)及矢状位前后径(APD)。正常组与POAG组视束、视交叉各测量径线采用两样本t检验, P<0.05为差异有统计学意义;视束、视交叉测量径线与视网膜神经纤维层厚度(Retinal Nerve Fibre Layer Thickness,RNFLT)作Pearson线性相关分析,P<0.05为相关有统计学意义。为进一步探讨POAG大脑皮层形态,在37例POAG中选30例,另匹配30例HC,入选标准头颅左右无明确不对称,年龄位于20～65岁,POAG与HC年龄、性别、教育年限匹配。在MATLAB7.1环境下利用SPM5中VBM5.1工具箱,对30例性别、年龄及教育程度相匹配的POAG组和HC组脑组织进行分割,并计算灰质、白质及脑脊液体积,引入雅可比行列式(Jacobian determinant)参数,对体素调制(modulation)和未调制(unmodulation)处理,得出体素的数值分别代表脑组织体积与密度。对灰质图像进行平滑处理(Full Width at Half Maximum,FWHM取8mm),HC组与POAG组间灰质形态比较采用两样本t检验,年龄及灰质容积作为协变量,全脑范围内逐个体素多重比较P<0.001(未校正),连续250个以上体素差异区才有统计学意义,再用小范围内校正(small volume correction,SVC)对差异脑区进行多重比较校正分析,以局部最大差异区中心为圆点,取半径20mm的球形区域统计(P<0.05),进一步明确差异有统计学意义。结果1、HC组视束参考值左右TD1:4.52±0.56 mm,4.72±0.60mm、左右TD2:3.31±0.41 mm,3.29±0.40 mm;左右H1:2.56±0.30 mm,2.61±0.30 mm,左右H2:2.44±0.27 mm,2.42±0.27 mm。视交叉各段径线值:OC-TD:13.54±1.45 mm,APD:6.66±1.05 mm,OC-H:2.53±0.34mm。POAG组视交叉各段径线值左右TD1:4.01±0.82 mm, 3.83±0.78 mm、左右TD2:3.10±0.59mm,3.12±0.76 mm;左右H1:2.13±0.32 mm,2.23±0.36 mm,左右H2:1.77±0.38 mm,1.86±0.33mm。视交叉各段径线值:OC-TD:12.26±1.60mm,APD:6.51±1.46 mm,OC-H:2.31±0.36 mm。2、POAG组视束各径线和视交叉OC-TD、OC-H与HC组比较差异存在统计学意义(各项统计指标具体为:左TD1:t=-5.197,P=0.000,右TD1,t=-8.623,P=0.000,左TD2:t=-2.951,P=0.003,右TD2:t=-2.445,P=0.015,左H1:t=-8.471,P=0.000,右H1:t=-7.330,P=0.000,左H2:t=-14.140,P=0.000,右H2:t=-12.085,P=0.000,OC-TD:t=-5.240,P=0.000,OC-H:t=-3.914,P=0.000),视交叉前后径差异无统计学意义(APD:t=-0.854,P=0.393)。3、POAG组左、右眼视野损害平均缺损值(Mean Defect,MD)与视网膜神经纤维层厚度(Retinal Nerve Fibre Layer Thickness,RNFLT)呈正相关(左眼:r=0.885,P=0.000,右眼r=0.671,P=0.000),双眼MD值和与双侧RNFLT和呈正相关(r=0.758,P=0.000),视束各径线左右侧和与左右眼RNFLT和呈正相关(双侧TD1:r=0.778,P=0.000;双TD2:r=0.777,P=0.000;双H1:r=0.811,P=0.000;双H2:r=0.777,P=0.000),视交叉OC-TD、OC-H与双侧RNFLT和正相关(OC-TD: r=0.440,P=0.006;OC-H:r=0.6,P=0.000),视束与RNFLT正相关程度大于视交叉,而视交叉前后径与RNFLT相关无统计学意义(r=0.106,P=0.532)。4、POAG大脑灰质密度变化VBM分析结果:早期POAG组大脑灰质密度未发现变化脑区;进展期-晚期POAG组患者多脑区灰质密度减低,具体有:双侧初级、次级视皮层(BA17、18)、双侧中央旁小叶(BA5),右中央前回(BA6)、右额中回(BA9)、右颞下回(BA20)、右侧角回(BA39)、左楔前叶(BA7)、左侧颞中回(BA21)及颞上回(BA22),这些脑区形态变化簇体素从283到1633。损害最重脑区Brodmann39区(坐标位置X=45,Y=-62,Z=17)附近存在一簇灰质密度增加区(坐标位置X=34,Y=-63,Z=26)。5、POAG大脑灰质体积变化分析结果:早期POAG组大脑灰质体积未发现变化脑区;进展期-晚期POAG组多脑区灰质体积减小,具体有:双侧初级、次级视皮层(BA17、18)、双中央旁小叶(BA5)、右侧中央旁小叶(BA3)、右额中回(BA9)、右侧角回(BA39)、右侧缘上回(BA40)、左楔前叶(BA7)、左颞下回(BA20)、左颞上回(BA22),这些脑区形态变化簇体素从313到3945。损害最重脑区Brodmann39区(坐标位置X=45,Y=-62,Z=17)附近存在两个簇灰质体积增加区(坐标位置X=55,Y=-2,Z=-20; X=34,Y=-64,Z=26)。进展期-晚期POAG组大脑灰质密度与体积变化脑区大部分一致,且均呈右侧大脑半球偏侧性改变,其中枕叶灰质密度减低与体积减小分布在距状沟两侧缘前中部。结论1、POAG病程发展中视束、视交叉都存在损害,视束及视交叉形态萎缩部分与视网膜神经纤维层厚度相关,即与视神经节细胞丢失程度紧密相关。POAG前视路视网膜、视交叉及视束各级水平神经结构都存在损害,损害程度存在差异,为青光眼前视路多级结构相互关系提供有用信息。高分辨率MRI作为前视路活体成像首选方法,为青光眼前视路损害提供一个较客观、有价值的评估工具。2、基于VBM技术早期POAG在大脑视皮层尚未发现形态学损害证据,提示POAG早期诊治是阻止青光眼性大脑皮层损害的关键时机;进展期-晚期POAG持久的视网膜损害导致大脑视觉相关皮层的神经元损害变性,损害的多脑区结构间存在结构-功能联系,即与背侧、腹侧视通路结构存在一致性,为深入分析青光眼神经机制提供病理解剖学依据,同时在损害最明显脑区附近可能存在皮层结构重组现象。POAG大脑皮层变化特征对指导下一步制定青光眼诊治策略具有潜在临床价值。3、早期POAG前视路形态变化,而基于VBM方法未发现大脑视觉相关皮层形态变化,提示早期POAG视路神经主要是顺行跨突触变性方式,但值得深入研究。