阿尔茨海默病(Alzheimers Disease，AD)，又称老年痴呆症，约占所有痴呆类型疾病的60％～70％。AD是一种进行性发展的神经退行性疾病，最常见的临床症状为短期和长期记忆缺失，患病风险随年龄增长显著增加。AD最主要的病理特征为细胞外Aβ异常沉积形成的老年斑和细胞内由高度磷酸化的Tau蛋白形成的神经纤维缠结，很多AD相关的致病研究都是围绕这两个病理特征展开。目前AD的发病原因尚不清楚，但80％的AD都受到遗传因素的影响，多个基因被认为与AD的发病风险相关。转甲状腺素蛋白(Transthyretin，TTR)是一种主要在肝脏和脉络丛中合成的分泌型蛋白，用于转运甲状腺素和视黄醇。TTR参与到多种与淀粉样蛋白相关的疾病中，也是经过大量前期研究鉴定的家族性淀粉样多发性神经病(Familial Amyloid Polyneuropathy, FAP)和家族性淀粉心肌病（Familial Amyloidotic Cardiomyopathy, FAC）等疾病的重要致病基因。由于AD也是由β淀粉样蛋白病变导致的疾病，因此TTR很有可能在AD致病通路中发挥重要作用。虽然前期研究已经发现TTR蛋白可能参与到Aβ结合与清除的通路中，但关于TTR与AD的遗传相关性，目前还存在争论。　　目的:　　本研究中，我们在我国汉族AD病例和对照群体中对TTR基因外显子区进行了检测，目的在于探索TTR基因变异是否和AD有潜在相关性。　　方法:　　我们收集了源于我国汉族人群的529份AD患者和334份正常人的样本，并对这些患者进行TTR基因的全外显子和部分启动子测序，检测AD患者中是否存在影响TTR表达或功能的变异，并对这些变异进行保守性分析和软件功能预测。同时，为了探索一些稀有变异的功能，我们构建了不同的表达载体，转染细胞，调控区的稀有变异用双荧光报告系统检测相对荧光活性变化，CDS区域的变异用Western Blot检测AD通路相关蛋白的表达变化。　　结果：　　在863份样本的TTR测序结果中，我们共发现了25例变异，其中两组中共有的常见变异位点(MAF＞0.01)有9例。x2检验显示这9例变异的等位基因频率在两组间并无显著性差异。对稀有变异的分析显示，AD患者中稀有TTR变异的携带者多于对照群体。此外我们进一步对稀有变异进行功能预测和细胞水平功能验证，发现:①位于外显子剪接区的c.200+4A＞G可能影响TTR的剪接，导致TTR蛋白表达的下调。②非同义变异p.A111V和p.V50M可能会影响TTR蛋白的结构，进而影响TTR的功能，而过表达突变型TTR基因的细胞，细胞上清Aβ水平相对于过表达野生型TTR基因的细胞有所上调，而过表达TTR基因的细胞，tau蛋白磷酸化水平也显著上调。这些AD通路中的重要蛋白的改变说明TTR基因在AD中有潜在的重要作用。③对启动子区和UTR区的变异进行检测发现，在AD患者中发现的启动子区变异c.-319C＞A可能会影响转录因子的结合位点，双荧光报告实验发现携带c.-319C＞A的启动子活性呈现显著的下调趋势，说明c.-319C＞A变异可能影响TTR的表达水平，而3UTR突变体c.*30C＞T的相对荧光活性也显著下调，说明该变异可能影响TTR的表达后调控从而影响TTR的表达，这两例变异可能最终都通过影响TTR表达水平而与AD发病相关。　　结论：　　通过对TTR基因进行外显子测序，我们在AD患者中发现一些和AD潜在相关的稀有变异，并且发现AD患者携带TTR基因上的稀有变异的频率比普通人群的要高，而且从这些变异的分布和我们的功能试验显示，AD患者携带的TTR稀有变异更有可能会影响TTR的功能和表达水平，从而更进一步影响到AD通路。尽管目前的数据还不足以揭示TTR蛋白在AD中发挥作用的具体机制，但我们的结果为前期TTR与AD相关的功能研究提供了新的遗传学证据。关于TTR在AD通路中所扮演的具体角色，需要进一步的研究来挖掘。