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磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂是一类应用广泛的治疗男性勃起功能障碍(ED)类药物,它能选择性抑制磷酸二酯酶-5,促进阴茎海绵体释放NO, NO可激活鸟苷酸环化酶,使三磷酸鸟苷(GPT)转化为环鸟苷酸(cGMP),并能减少cGMP的降解,升高阴茎内cGMP的水平;cGMP作为信息传导的第二信使,促进海绵体平滑肌的舒张,减少cGMP降解,增加海绵体动脉的最大血流速度和平均血流速度,增加血流量,促进阴茎勃起。作为磷酸二酯酶-5抑制剂的一种,由辉瑞公司开发口服治疗的ED的药物西地那非,其在临床上作为治疗ED药物的首选,因给药简单、疗效显著、副作用较小而备受关注。 基于治疗ED的药物西地那非的结构特点,本文以合成该类物质的通用中间体M(1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮)为母体,利用苯环上C-5位上可以引入氯磺酰基及溴乙酰基,并且取代不同的哌嗪类杂环,合成了一系列的目标化合物,所有化合物均经1H-NMR确证。 目的: 合成一系列西地那非的中间体及其类似物,并通过1H-NMR确定其结构,为该类化合物的后续研究提供了基础,并且对今后研究新型的PDE-5抑制剂药物提供先导化合物。 方法: (1)以2-戊酮和草酸二乙酯为原料,经过酯酮缩合、肼解环合、甲基化、酯水解,硝化、酰胺化、硝基还原等一系列反应得到中间体 G(1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺),G与邻乙氧基苯甲酰氯反应得H(1-甲基-3-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺),最后环合得中间体 M[1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮];并且中间体 G(1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺)与盐酸制备化合物(K) (2)以 M为原料,分别与氯磺酸及溴乙酰溴反应得到化合物 N[1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氯磺酰苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮]和化合物 P[1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-溴乙酰基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮]两个中间体,继而与一系列的哌嗪类化合物反应得9个目标化合物(Ia～If, IIa～IIc);并且西地那非在甲醇溶液中与柠檬酸反应得到西地那非的柠檬酸盐(J) (3)以 M为原料,与五硫化二磷进行硫代反应,再经氯磺化反应得化合物 O[1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氯磺酰苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮],与一系列哌嗪类化合物反应得4个目标产物(IIIa, IIIb, IIIc, IIIe)。 结果: 合成了一系列的西地那非中间体和14个类似物,并对反应条件进行了相应的优化,所有化合物的结构均经1H-NMR确证,并且所得的已知化合物熔点与文献值相近,此外合成4个未见文献详细报道的化合物。 结论: 本课题依据西地那非的结构,进行构效关系分析,对整个实验步骤进行了优化,所合成的化合物为后续的实验做了基础,为今后设计新的西地那非类似物的结构提供了理论依据和实验基础。