癌细胞和组织具有异质性以及结构的复杂性和多变性,能够抵抗保卫人类身体安全的许多机制,其发生和发展是一个综合性过程。为了更为有效地对抗癌症,需要立足于肿瘤生物学,从分子水平上设计特殊的结构材料,构建具有特定功能的纳米复合体系,采用相应的综合性策略以期实现针对性的肿瘤高效治疗。本论文利用分子组装的方法,以修饰或未修饰的生物分子(核酸、磷脂与多糖)和功能性无机材料为基本单元,构筑了几种新型杂化纳米药物系统,并重点研究了它们与肿瘤细胞的相互作用(如选择性识别、协同治疗和响应性控制释放等),为肿瘤的高效治疗提供了新的纳米材料体系。主要研究成果如下:　　 一、选择性识别凝血酶的纳米药物组装及其抗肿瘤治疗　　 设计并合成了由30个寡聚核苷酸组成的凝血酶核酸适配体的衍生物TBAA15,证实了其在生理条件下通过自组装形成反向平行的椅状鸟嘌呤四链体结构,可与凝血酶进行主-客体识别,屏蔽凝血酶的蛋白酶水解活性,从而抑制肿瘤细胞的增殖。将末端烷基化的TBAA15、多烯紫杉醇及混合磷脂共组装在介孔二氧化硅纳米粒子的表面,形成了一种稳定的并具有选择性识别癌细胞膜外凝血酶的纳米药物体系。其通过两种可能的药物输送和治疗模式作用于肿瘤细胞:1)在癌细胞膜外,TBAA15通过与凝血酶的主-客体识别,干扰凝血酶与肿瘤细胞膜上的蛋白酶激活受体-1(PAR-1)的作用,切断PAR-1介导的肿瘤细胞增殖的信号传导通路。2)纳米药物被肿瘤细胞内吞后,组装到磷脂层内的疏水性抗肿瘤药物多烯紫杉醇通过质膜融合释放到细胞质中,起到进一步杀死细胞的作用。　　 二、磷脂-竹红菌乙素-金纳米笼的复合组装及其抗肿瘤治疗　　 在制备银纳米立方体的基础上,利用表面刻蚀的方法合成了金纳米笼(AuNCs),其最火吸收波长可调制到近红外区域。通过在其表面铺展负载光敏剂竹红菌乙素(HB)的混合脂质体(lipid)可构建纳米组装体lipid-HB-AuNCs。组装体中AuNCs通过表面能量共振转移部分淬灭光敏剂HB。该纳米组装体被肿瘤细胞内吞后,AuNCs和混有光敏剂HB的磷脂层通过细胞的质膜融合和交换产生相分离,从而使HB的本征光敏特性得以恢复。用790 nm的近红外双光子激光辐照肿瘤细胞可实现双重功效(AuNCs将光能转化为热能,同时HB产生活性氧物质),进而光动力治疗与光热治疗在相同的时间和空间里产生协同效应,实现了高效的肿瘤治疗。这种简单的基于磷脂的组装和解组装的方法在保持光敏剂的本征特性而实现“可激活的光动力治疗”方面尤其具有独特的优势。所构建的纳米药物体系和所采用的治疗模式有望扩展肿瘤治疗的范围。　　 三、双响应自发荧光微胶囊的组装及其抗肿瘤治疗　　 利用高碘酸钠选择性氧化合成了含醛基的生物兼容性多糖。通过共沉淀的方法制备了表面多孔和内部疏松的碳酸钙微粒,并以此为吸附剂负载了疏水性化疗药物多烯紫杉醇。进一步以西弗碱共价键为驱动力,在其表面层层组装了含氨基和二硫键的小分子和上述多糖,除去模板得到了壁上载有抗癌药物分子的多糖基微胶囊。该自发荧光微胶囊的渗透性具有pH与还原双响应特征。肿瘤细胞内吞载药微胶囊后,胶囊的囊壁在肿瘤细胞低pH值和高还原态的微环境中逐渐降解,实现了肿瘤细胞微环境调控的抗癌药物释放,从而在一定程度上抑制了肿瘤细胞增殖。这种构建双响应性微胶囊的策略可以被拓展到其它多糖基药物载体的组装,它们在肿瘤成像、诊断和治疗等领域具有潜在的应用前景。