代谢组学(Metabonomics/Metabolomic)作为继基因组学和蛋白质组学后兴起的新技术，是系统生物学的重要组成。代谢组学对某一时刻生物体内所有生命活动所涉及代谢物的质和量的变化情况进行综合分析，从而揭示生物体所处的生理状态。代谢组学具有高通量检测和强大的数据模型分析能力，已经广泛应用于众多人类健康相关领域的研究，比如疾病诊断与机理、药物研发、污染物毒理、营养食品科学、植物学及生态学等。利用代谢组学可以高通量地筛选暴露-效应标志物，标志物本身就是毒性机制中的关键分子，与其它分子指标结合通过聚类和关联分析可发现重要毒性通路。因此将代谢组学技术应用到典型环境污染物的毒性效应和机理研究中，对于阐明污染物的健康危害具有重要意义。　　代谢组学具有高通量和高灵敏度的优势，可以在环境胁迫尚未对生物体造成明显病理变化的情况下鉴定出前期分子事件相关的小分子代谢物的变化。重金属、持久性有机污染物和大气颗粒物是目前最重要的环境污染物，对我国国民的健康造成了严重的损害。本论文针对这三类环境污染物，选择砷、全氟化合物和大气细颗粒物作为典型代表，利用代谢组学技术研究了它们的健康效应和分子机理。　　砷(As)是对生物体危害最大的五种重金属之一，全球有超过2亿人的饮水中含有较高浓度的As，中国也是砷污染最严重的国家之一。基于代谢组学技术，我们在人群和模式动物层面研究了环境剂量As暴露对健康生物体的代谢网络的影响，发现As暴露导致代谢轮廓发生了显著改变，干扰了嘌呤代谢、三羧酸循环、二羧酸代谢和丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸代谢等重要生物学通路，而这些通路可能是砷暴露导致疾病过程中关键的前期事件。在此基础上，鉴于砷具有典型的内分泌干扰效应，我们采用环境流行病学方法考察了As暴露与男性不明原因不育症（unexplained male infertility，UMI）之间的关联，发现即使低水平环境暴露也会导致UMI风险的显著升高;为了进一步揭示As的生殖毒性作用模式，我们采用代谢组学技术研究了As暴露对小鼠睾丸间质瘤细胞（MLTC-1）的代谢干扰效应和分子机理，结果表明低剂量As暴露会导致睾酮水平的升高，并且显著扰乱了泛醌、萜类醌生物合成和苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸生物合成通路，表征睾丸线粒体功能失调可能是As生殖毒性的重要作用模式。　　全氟化合物(perfluorinated compounds，PFCs)在过去几十年中被广泛应用于工业和人类日常生活中。PFCs暴露已被证明可以引起多种不良健康问题，但是大多数PFCs毒性研究都是基于细胞或动物模型，种属和剂量的差异导致这些研究的结果难以推广应用于人群暴露的风险评估，因此直接在人群层面探究PFCs暴露的健康效应具有重要意义。本论文中，我们检测了普通环境中男性人群PFCs的内暴露水平，利用代谢组学技术建立了PLS-DA模型，共筛选出10种与PFCs暴露相关的血清代谢生物标志物，涉及的代谢通路包括:脂质代谢、异生物解毒、抗氧化和一氧化氮(NO)信号途径。这些生物标志物和相关代谢通路都涉及到多种与氧化/亚硝化应激相关的重要代谢途径，表明低水平环境PFCs暴露可能会增加多种疾病的发生风险，包括代谢综合征、糖尿病和心血管疾病。　　大气细颗粒物(PM2.5)是目前广为关注的复合污染物。流行病学研究数据表明PM2.5暴露与多种疾病的发生和加重相关。尽管已经提出了一些PM2.5的毒性发生机理，比如氧化应激和炎症反应，但是由于PM2.5组成复杂，所吸附污染物种类多样、毒性差异较大，总体上PM2.5的毒理学机理还是模糊的。我们利用代谢组学技术，对组织中水溶性和脂溶性代谢物分别进行提取和检测，考察了PM2.5暴露下，其主要毒性靶器官肺组织的代谢反应和相关代谢通路的改变，同时也对PM2.5暴露引起全身应激反应后，重要的生殖器官-睾丸的代谢改变及涉及到的生物学通路进行了探究。肺部代谢组学研究鉴定出50个显著差异的代谢物，涉及到的代谢通路有脂质代谢、氨基酸和核酸代谢，结合氧化/抗氧化物质和相关基因表达分析的结果，我们得出PM2.5可能通过扰乱肺组织中氧化/抗氧化平衡产生毒性，并导致肺组织中磷脂、甘油磷脂、神经鞘脂和嘌呤代谢和DNA损伤的代谢网络的变化。睾丸组织的代谢组学研究鉴定出56个显著差异代谢物，结果表明PM2.5暴露会导致睾丸组织中氨基酸和核苷酸代谢紊乱、类固醇激素代谢失衡以及脂类代谢异常。这些发现提供了潜在的PM2.5暴露效应生物标志物，并提高了我们对与PM2.5暴露相关毒理学途径的理解。　　本论文以液相色谱质谱联用技术为基础的代谢组学技术，结合统计模型分析，对不同生物介质进行了组学分析，探究了生物体对环境应激所产生的代谢分子水平的变化。在不同的试验模型中，分别在细胞、动物和人类模型中进行了代谢组学毒理研究。通过以上研究，也充分表明代谢组学具有广泛的应用前景，为以后代谢组学技术在环境毒理学研究以及不同实验模型中的应用提供了依据。