σ受体在许多肿瘤细胞系中有高度表达,研究表明,σ2受体是肿瘤增殖的生物标志。因此,与σ2受体有高亲和力和选择性的放射性示踪剂有潜力发展为优良的肿瘤显像剂。本文以与σ2受体具有高亲和力的哌嗪类化合物和哌啶类化合物作为药效团,设计了两类CpTc(CO)3锝核心显像剂,合成了标记前体和相应的稳定铼配体,进行了体外受体结合分析实验,并选择对σ2受体具有较高亲和力和亚型选择性的配体(4-Ferroceny1-4-oxo-butyl)Cyclohexylpiperazine(FC-4)作为标记前体,通过双配体交换法(DLT)反应制备了Tricarbonyl[(4-Cyclohexylpiperazinyl)-1-oxo-Cyclopentadienyl]technetium[99mTc]FC-4,并对其进行了正常小鼠体内生物分布实验,抑制实验,肿瘤小鼠体内生物分布及抑制实验等生物评价。具体工作如下:　　1.99mTc标记的三羰基环戊二烯哌嗪类σ2受体显像剂的设计、标记前体和稳定铼配合物的合成及初步的体外生物评价　　首次设计了三羰基环戊二烯锝核心的哌嗪类σ2受体配体,合成了两个标记前体(3-Ferrocenyl-3-oxo-butyl)Cyclohexylpiperazine(FC-3),(4-Ferrocenyl-4-oxo-butyl)Cyclohexylpiperazine(FC-4),并制备了FC-4对应的铼稳定配合物Tricarbonyl[(4-Cyclohexylpiperazinyl)-1-oxo-Cyclopentadienyl]rethnium(Re-FC-4),所合成化合物的结构均通过核磁和质谱等方法的指认。体外受体结合分析实验结果表明:这类化合物对σ2受体具有较高的亲和力和较好的选择性(抑制常数Ki(σ2)在20.5nM-64.4nM之间,选择性Ki(σ1)/Ki(σ2)在7.71-95.5之间)。由于FC-4对σ2受体具有高亲和性和高的选择性,因此以此作为标记前体制备[99mTc]FC-4,进一步研究其体内生物分布性质。　　2.[99mTc]FC-4的制备,理化性质的测定及体内生物评价　　通过DLT反应制得Tricarbonyl[(4-Cyclohexylpiperazinyl)-1-oxo-Cyclopentadienyl]technetium[99mTc]FC-4,HPLC纯化后,放射化学产率为25±5％,放射化学纯度＞99％。测定了[99mTc]FC-4在pH=7.4时脂水分配系数logD=2.52±0.33(n=3),其在生理盐水和血清中都有很好的稳定性。正常小鼠体内生物分布实验结果表明,[99mTc]FC-4具有较高的初始脑摄取,注射后30min脑中的放射性摄取达到峰值(1.66±0.35％ID/g,30min p.I.)。正常小鼠体内抑制实验结果表明,提前5min在小鼠体内注射氟哌啶醇后,[99mTc]FC-4在σ2受体表达高的脑、心、帅等器官中的放射性摄取大大降低,表明该配体与σ2受体具有较好的特异性结合。在荷C6胶质瘤小鼠体内生物分布结果表明:注射[99mTc]FC-4后4h肿瘤摄取最高为8.07％ID/g,瘤肉比为5.18,说明该配体有潜力发展成为一种新型99mTc标记的σ2受体肿瘤显像剂。　　3.99mTc标记的三羰基环戊二烯哌啶类σ2受体显像剂的设计、标记前体的合成及初步的体外生物评价　　以氟哌啶醇分子中哌啶结构单元作为药效团,设计了99mTc标记的三羰基环戊二烯哌啶类σ2受体显像剂,合成了两个标记前体(3-Ferrocenyl-3-oxopropionyl)-4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine(FM-3)和(4-Ferrocenyl-4-oxobutyl)-4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine(FM-4),所合成化合物通过了核磁和质谱的指认。体外受体结合分析实验结果表明,FM-4对σ1受体亲和性Ki(σ1)为34.6±1.85nM,对σ2受体亲和性Ki(σ2)为31.1±15.8nM,亚型选择性Ki(σ1)Ki(σ2)=1.11.鉴于该类化合物对σ2受体的选择性较差,所以没有进行进一步的生物分布实验的研究。