【摘 要】
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研究目的:许多内酯类化合物中的基本核心骨架包含α-亚甲基γ-丁内酯环结构且大多数含有手性中心,并表现出广泛的生物活性,而在目前适用于二烯酸选择性合成卤代α-亚甲基-γ-丁内酯的催化剂较为缺乏。本课题设计合成了一种氨基酸衍生的手性酞嗪催化剂,期望其能够适用于七元环的二烯酸进行不对称卤代内酯化反应,高效选择性地合成卤代α-亚甲基-γ-丁内酯。研究方法:首先对设计合成的一系列氨基酸衍生的手性酞嗪催化剂进
【基金项目】
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广东省科技发展专项基金《高效合成手性3-氟-吲哚化合物拓展药物研发》（项目编号:2017B050506006）
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研究目的:许多内酯类化合物中的基本核心骨架包含α-亚甲基γ-丁内酯环结构且大多数含有手性中心,并表现出广泛的生物活性,而在目前适用于二烯酸选择性合成卤代α-亚甲基-γ-丁内酯的催化剂较为缺乏。本课题设计合成了一种氨基酸衍生的手性酞嗪催化剂,期望其能够适用于七元环的二烯酸进行不对称卤代内酯化反应,高效选择性地合成卤代α-亚甲基-γ-丁内酯。研究方法:首先对设计合成的一系列氨基酸衍生的手性酞嗪催化剂进行筛选;然后对溴代内酯化的反应条件进行优化以及合成一系列的二烯酸底物;之后使用这种催化剂对这一系列的二烯酸底物进行不对称卤代内酯化反应研究,并且对部分产物进行了初步的细胞毒性实验;最后对反应的机理进行探究。研究结果:1.通过对氨基酸衍生的8个手性酞嗪催化剂进行筛选,确定了3c为高效选择性地合成溴代α-亚甲基-γ-丁内酯的最适催化剂;2.优化得到了反应的最佳条件,即加入10 mol%的催化剂,甲苯作为溶剂,温度为-78℃;3.通过16个不对称卤代内酯化反应的例子,高收率（up to 99%yield）、高立体选择性（up to 99.8%ee）地合成了一系列的卤代α-亚甲基-γ-丁内酯;4.体外活性研究结果表明,溴代α-亚甲基-γ-丁内酯产物2c及它的对映异构体ent-2c对突变型H1975和A431野生型非小细胞肺癌细胞有显著的抑制作用。5.机理研究表明,催化剂中的酞嗪结构可能在不对称卤代内酯化的反应中发挥了重要的作用。研究结论:本课题成功的开发了一种氨基酸衍生手性酞嗪催化剂,其能够适用于含七元环的二烯酸底物进行不对称卤代内酯化反应,高收率、高立体选择性地合成卤代α-亚甲基-γ-丁内酯。
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