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纳米技术在生物医药领域的广泛发展,为癌症治疗带来了新的契机。由于具有大的孔体积、高的表面积以及优越的生物兼容性,新型的介孔材料已被广泛应用于药物的运载。本论文中,以多功能的介孔材料作为载体,研究了纳米药物载体对肿瘤的杀伤效果。我们同时将其应用于基因及蛋白抗原的运载,为进一步研究癌症的基因治疗及免疫治疗作基础。主要内容如下: 1.利用癌细胞特定的核酸适配体作为钆掺杂的介孔锶羟基磷灰石孔道的封盖试剂,成功构建了癌细胞响应的药物运载体系。非常重要的是,核酸适配体具有双重功能,不仅可以作为封盖试剂,同时起到靶向癌细胞的作用。当阿霉素装载的纳米粒子与MCF-7细胞进行孵育后,靶向的纳米药物载体能够有效的被癌细胞内吞并且释放其装载的药物。基于材料高的生物兼容性和生物可降解的特性,其可用作靶向的荧光及磁共振成像的造影剂。 2.通过对磁性介孔硅纳米粒子的逐步修饰,建立了具有多级连续靶向功能的药物运输平台。借助磁靶向、叶酸靶向及细胞核靶向这一连续的靶向过程,纳米载体成功的将DNA毒性的药物运载到靶细胞的细胞核中。体外细胞毒性实验表明纳米组装体能够在极大降低对正常组织毒副作用的同时有效的提高靶细胞的杀伤效率。另一方面,基于材料自身优越的超顺磁性,纳米组装体能够用于磁共振成像的造影剂。 3.设计并合成了一种聚乙烯亚胺修饰的稀土铕掺杂的GdPO4空心介孔纳米粒子,并将其应用于抗原蛋白和免疫激动剂CpG寡核苷酸的共载。抗原包被于材料的孔及空腔中,能够有效的保护疫苗免于酶的降解。抗体滴定实验表明,与单独的抗原蛋白,及纳米粒子仅负载抗原蛋白相比,共载体系具有更高的免疫效率。更为重要的是,目标纳米疫苗在细胞内的位置可以通过荧光和核磁共振成像进行示踪。 4.基于铕掺杂的GdPO4纳米粒子介孔及空心结构的特性,我们将表达绿色荧光蛋白的模式质粒装载于介孔材料中,构建了多功能的基因载体。借助这一载体,质粒DNA能够免于酶的降解,从而有效的进入靶细胞内并表达相关的蛋白。此外,由于材料自身独特的荧光和磁学特性使其在生物成像和生物标记方面具有潜在应用。因此,这种含有大孔和空腔的多功能的纳米载体可以作为用于生物大分子运载的新型跨膜材料。 5.利用去毒的脂多糖修饰的介孔硅纳米粒子,构建了药物负载的病原模拟物,并成功应用于癌症的化学-免疫协同治疗。去毒脂多糖包覆的纳米载体能够模拟细菌的行为,诱导机体的免疫应答:病原模拟物刺激肿瘤微环境中的免疫细胞产生过量的ROS。由于苯硼酸酯对ROS敏感,高浓度的ROS能够切断介孔硅与去毒脂多糖之间的硼酯键,使去毒的脂多糖从癌细胞表面脱离,实现药物的释放。释放的去毒的脂多糖被免疫细胞识别后,能够触发机体的抗癌免疫应答,释放细胞毒性的细胞因子。非常重要的是,化学治疗和免疫治疗表现出协同治疗的效应。因此,这一治疗手段为癌症治疗提供了新方法。