血栓栓塞性疾病(Thromboembolic diseases)是一类严重的健康问题,本文首先综述了血栓的形成机制、抗凝的靶点以及不同种类的抗血栓药物。阿哌沙班(Apixaban),1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺,为百时美施贵宝和辉瑞公司联合开发的新型口服抗凝药,商品名为艾乐妥,药用剂型为片剂。阿哌沙班的作用靶点是Xa因子。Xa因子在凝血过程中有很重要的作用,占据了凝血途径的中心位置,内源性凝血和外源性凝血途径都可以激活Xa因子。阿哌沙班通过抑制Xa凝血因子阻止凝血酶原产生凝血酶。阿哌沙班于2012年被FDA批准为用于治疗非瓣膜性房颤患者的卒中和全身系统性栓塞,后来又被批准用于成人接受髋关节或膝关节置换手术的患者深静脉血栓形成及肺栓塞的预防。与现有传统的抗凝药如维生素K拮抗剂华法林相比,阿哌沙班使用方便且具有更高的安全性和有效性。由于阿哌沙班具有很好的应用前景,对其合成方法的研究将有重要意义。本文经过查阅相关文献,总结了阿哌沙班现有的各条合成路线的优缺点。我们选择以对甲氧基苯胺为起始原料,经过重氮化反应、Japp-Klingemann反应,[3+2]偶合反应和酯的氨化反应得到阿哌沙班。该路线避免了使用昂贵试剂,同时适合工业化生产。本文对反应的每个步骤都进行了改进和优化,优化后每一步的产率都有提高,总的产率由40.5%提高到69.4%,纯度达到99.8%。本文还对阿哌沙班的晶型进行了研究,得到了阿哌沙班的药用晶型。所有合成的化合物的结构都用核磁共振氢谱(1H-NMR)和质谱(MS)等进行了确证。对阿哌沙班结晶用X-射线粉末衍射(XRPD)及热重-差示量热扫描分析法进行了晶型的确证。