癌症是一大类体内出现异常细胞并可能入侵或扩散到身体其他部位的疾病。2018年的最新报道数据显示,全球960万新增癌症死亡病例中亚洲约占70%,其中,严重危害到人类身体健康及生命的肿瘤类型当属肺癌和乳腺癌。目前,癌症治疗仍是采用传统的治疗方法,如放疗,手术和化疗。化疗多是采用细胞毒性的抗肿瘤药物,具有不同程度的副作用。为减少药物的毒副作用,分子靶向治疗近来年成为癌症治疗领域的热点。与乳腺癌相关的雌激素相关γ受体(ERRγ)和与肺癌相关的布鲁顿的酪氨酸激酶(BTK)已被证实为非常重要的癌症相关生物靶点。本论文主要分为两部分:第一部分是研究雌激素相关γ受体反向激动剂。首先将已报道的结构明确且有活性的ERRγ反向激动剂分子收集成库;然后查阅并下载ERRγ受体的PDB蛋白结晶,借助SYBYL软件中的对接技术,将作用于ERRγ受体的反向激动剂对接到活性口袋,发现小分子与蛋白的作用规律,其中的重要氨基酸残基有谷氨酸275(Glu275)、精氨酸316(Arg316)和酪氨酸326(Tyr326)等;之后通过计算机辅助药物设计研究ERRγ小分子的定量构效关系,根据得到的规律设计出新型骨架的双苯磺酰胺结构的ERRγ小分子;最后选取其中打分较高的6个化合物进行合成实验,将合成出的产品进行分子水平的体外活性筛选,通过反馈的活性数据来进一步优化和修饰分子结构,从而有望最终合成高活性和高安全性的药物前体分子。本论文部分对于设计与合成新型ERRγ受体反向激动剂提供了可用线索和经验基础。第二部分是针对BTK抑制剂展开的研究工作。此部分又进行了两个系列的母核结构的研究,分别是咔唑母核和噌啉母核。研究内容首先均是将具有相应母核结构的所有分子分别收集成数据库,查阅并下载相关PDB蛋白结晶复合物;然后进行分子对接和定量构效关系的研究(3D-QSAR),将得到的规律进行总结和分析,得出下一步小分子结构优化的信息。我们后续又将两个系列结构进行比对分析,从而设计出13个打分更高、构象合理的新型BTK抑制剂。