背景及目的：　　肝纤维化是一种常见的慢性肝病，是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，是所有慢性肝病的共同病理基础，后期可发展为肝硬化及肝癌。了解肝纤维化发生、发展的机制及其分子基础，发现有效的预防和治疗肝纤维化的药物具有极为重要的现实意义。　　环氧化酶（COX）是花生四烯酸代谢的限速酶，可将花生四烯酸代谢成各种前列腺素产物,从而参与机体的多种病理生理过程，其中以COX-2亚型最为重要。塞来昔布是一种选择性的COX-2抑制剂，目前作为一种抗炎镇痛药广泛应用于临床。已有研究表明，塞来昔布能通过COX-2依赖和非依赖途径影响肝脏疾病如肝炎、肝纤维化和肝癌的病理过程。在BDL和TAA诱导的大鼠肝纤维化模型中，塞来昔布可减少肝脏COX-2、PPRAc、α-SMA、TGF-β1和collagenα1（I）mRNA的表达，减轻肝纤维化程度。塞来昔布还可通过发挥抗氧化作用、抑制COX-2的活力、减少TGF-β的表达、诱导金属蛋白酶的活性、预防及逆转胶原的沉积，从而预防及逆转CCl4诱导的大鼠肝纤维化。然而，塞来昔布对肝纤维化发生发展的分子机制还有待进一步阐明。　　Akt又称PKB，即蛋白激酶B，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞存活和凋亡中起重要作用，能通过多种途径影响细胞的增殖和凋亡。MMP19基因敲除小鼠Akt的磷酸化水平较野生型小鼠高，因此在肝纤维化模型中显示出较高的抗凋亡活力，减轻肝纤维化程度。已有报道塞来昔布可抑制肝星形细胞（HSC）Akt的活化，诱导HSC的凋亡，从而改善肝纤维化，但是，塞来昔布是否作用于肝细胞的Akt信号途径及其对肝纤维化形成的影响尚不明确。　　本研究通过塞来昔布干预CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型，研究塞来昔布是否通过肝细胞Akt信号途径，影响肝纤维化的发生，并深入探讨其分子机制。　　材料和方法：　　1.建立CCl4诱导的C57BL/6小鼠肝纤维化模型。将8周龄大小的C57BL/6雄性小鼠随机分成正常对照组、CCl4处理组、CCl4+塞来昔布处理组和CCl4+塞来昔布+米替福新处理组：正常对照组腹腔注射橄榄油，10ml/kg，每周两次，共4周；CCl4处理组腹腔注射20％CCl4橄榄油溶液，10ml/kg，每周两次，共4周；CCl4+塞来昔布处理组在CCl4处理组的基础上，加16mg/kg剂量的Celecoxib，腹腔注射，每周5次，共4周；CCl4+塞来昔布+米替福新处理组在CCl4+塞来昔布处理组的基础上，加16mg/kg剂量的Miltefosine，腹腔注射，每周5次，共4周。　　2.组织学分析。将样品用4%多聚甲醛固定，制成石蜡切片，用HE及Masson染色了解肝脏纤维化情况。　　3.生化指标分析。用试剂盒检测小鼠血清中谷丙转氨酶（ALT）的水平；用 ELISA试剂盒检测小鼠肝脏PGE2的表达情况。　　4.蛋白免疫印迹法。检测各处理组小鼠肝脏α-SMA、Akt和pAkt、p53、Smad3和pSmad3、ERK1/2和pERK1/2的表达情况。　　5. TUNEL。用TUNEL试剂盒检测各处理组小鼠肝脏细胞凋亡情况。　　6.实验数据分析和处理。用GraphPad Prism5.0软件，对数据使用单因素卡方检验进行统计学分析。　　结果：　　1.塞来昔布减少CCl4诱导的肝损伤及细胞凋亡，改善肝纤维化。　　2.塞来昔布激活CCl4处理小鼠肝脏Akt信号途径，抑制p53的表达。　　3. Akt抑制剂米替福新减弱塞来昔布的抗凋亡作用，加重小鼠的肝损伤及纤维化。　　4. Akt抑制剂米替福新减弱塞来昔布对CCl4处理小鼠肝脏Akt信号途径的激活及p53表达的抑制。　　5.塞来昔布降低CCl4处理小鼠肝脏Smad3的磷酸化水平；不影响ERK1/2的磷酸化水平。　　结论：　　塞来昔布通过激活肝细胞Akt信号途径，抑制p53表达，减少肝细胞的凋亡，改善CCl4诱导的小鼠肝脏纤维化。