代谢紊乱症是由异常的代谢过程导致的。遗传异常可以引起先天的代谢异常,当然内分泌器官或者重要代谢器官的疾病也会导致代谢的紊乱。目前我们已经发现了很多具有其他重要功能的基因也参与了代谢稳态的调节。在2002年,一个研究小组在几个带有Pax6基因突变的无虹膜病患者身上发现了糖耐受异常,同时伴有胰岛素分泌异常。这个报道强烈地暗示Pax6可能会是一个新的代谢相关基因。然而,这些年的研究并没有将Pax6和代谢异常之间的联系阐述清晰,许多研究得出的结论仍然存在着争议。在这个研究当中,我们利用ENU诱变技术建立了一个新的Pax6的突变小鼠品系。Pax6的同源异型域的编码区里发生了一个点突变,并且这个点突变导致了Pax6蛋白翻译的提前终止。这个突变的纯合子小鼠会在出生后因为鼻腔发育异常无法呼吸而无法存活。与其它的Pax6突变的纯合子类似,我们的突变纯合子的眼睛,鼻腔和胰岛的结构完全缺失了。作为一个极度保守的转录因子,前面的研究证明Pax6蛋白的剂量对于基因表达和器官发生异常重要。因此,Pax6突变的杂合子小鼠表现出眼睛和鼻子的发育异常。有趣的是杂合小鼠的胰岛发育并未受到影响。　　 本研究基于前面人类Pax6病例中糖代谢研究的结果,提出了一个假设:我们猜测Pax6的半量不足可能导致了一些代谢相关基因表达的下调从而影响了代谢平衡。利用这个小鼠模型,我们在Pax6杂合突变小鼠中观察到了糖耐受和胰岛素的合成以及分泌的异常。有趣的是,Pax6杂合突变小鼠虽然比正常小鼠消耗更多的食物,但是它们却能够很好地抵御食物摄入引起的脂肪堆积。所有在Pax6杂合突变小鼠上观察到的代谢异常都与胰高血糖素样肽1(GLP-1)下调后的表型吻合。事实上,在Pax6杂合突变小鼠中血液中GLP-1的浓度和小肠中胰高血糖素基因(Gcg/Ptoglucagon)的表达水平都戏剧性地下调了。在体外细胞荧光素酶实验中,突变的Pax6不能够像野生型的Pax6一样激活Gcg基因的启动子。通过给Pax6杂合突变小鼠注射GLP-1受体的激动剂—exendin4(Ex-4),摄食、糖耐受和胰岛素分泌的异常的表型绝大部分可以得到挽救。Pax6杂合突变小鼠的胰岛自身的缺陷也不能够忽略,因为在GLP-1的下调并不足以引起胰岛素第一分泌相的缺失异常。通过分离小鼠的胰岛,我们检测了与胰岛素合成和分泌有关的基因表达。另外,在Pax6杂合突变小鼠的胰岛中Pdx1和Glut2的表达也有明显的下调,这两个基因对于胰岛素第一相的分泌非常重要。总之,我们建立了一个新的突变位点的Pax6突变小鼠从而扩展了Pax6突变小鼠库。Pax6的半量不足引起眼睛和鼻子的发育异常但却没有影响胰岛的发育。更重要的是,Pax6的半量不足导致了一些代谢相关基因如Gcg,Pdx1,和Glut2的表达从而影响了代谢平衡。