2，3，7，8-四氯代二苯并二恶英(TCDD)及相关的多卤代有机污染物的慢性暴露在现代生活中越来越普遍，是目前在持久性有机污染物中研究最为广泛也是最为深入的物质。TCDD与芳香烃受体(AHR)具有极强的亲和力，该受体是一种配体依赖的转录因子，可介导多种结构的化合物的很多生物学和毒理学效应，并参与一些重要的生物学过程，如信号转导、细胞分化、细胞凋亡等，是二恶英毒理学研究中最受关注的受体。探讨TCDD作用的分子靶点及信号通路干扰机制将有助于理解这类化合物的风险性，并提高对这类化合物作用机制的认识。研究表明，氯痤疮是人体接触二恶英后最特异和灵敏的标志性病变。为了研究TCDD导致该病变的分子机制以及生物靶点，我们利用shotgun蛋白组学分析，发现TCDD暴露能导致人角质细胞蛋白质表达谱发生巨大变化。该研究中，三种角质细胞株的蛋白质水平的变化显示细胞分化标志物的显著降低，如微丝聚集蛋白(FLG)，角质蛋白1（KRT1）和角质蛋白10（KRT10）。表皮生长因子(EGF)与TCDD复合刺激加大了这些标志物和另外几种蛋白质的变化。我们还发现，波形蛋白(VIM)是角质细胞中唯一可以被TCDD诱导却被EGF逆转的蛋白，并表明VIM的表达可能与AHR信号通路相关。尽管TCDD通常被认为能刺激角质细胞分化，蛋白质组学分析显示TCDD与细胞分化无关，并提示细胞分化标志物蛋白水平的降低有助于TCDD诱导细胞过度分层。为了进一步完善对AHR信号通路以及下游效应机制的理解，本文还研究了一系列效应已知的天然化合物，如人参皂苷等，对AHR信号通路的影响。通过配体-DNA结合分析、凝胶阻滞实验、报告基因分析和分子对接等手段，我们证明了部分人参皂苷可以直接结合并激活豚鼠胞质AHR，并且可以激活或抑制重组细胞系中AHR依赖的荧光素酶报告基因的表达。比较研究表明人参皂苷激活AHR相关基因表达的能力在豚鼠、大鼠、小鼠和人的细胞系中具有明显的种属特异性，小鼠细胞系对人参皂苷的响应明显低于大鼠和豚鼠细胞系，但小鼠细胞中的内源性基因细胞色素P4501A1(CYP1A1)仍然能为人参皂苷所诱导。该研究发现，人参皂苷是一类新型的天然来源的AHR激活剂，该研究结果大大扩展了对AHR配体结构多样性及其生物功能的认识，结合人参皂苷等化合物的已知功能将有助于我们探索AHR介导的二恶英类化合物未知的效应及作用机制。