随着近代人们生活方式的改变，代谢综合症(MS)呈逐年攀升之势，已成为一种新的慢性疾病和公共卫生问题。代谢综合症是以中心性肥胖、高血压、血脂紊乱、脂肪肝、糖耐量异常以及胰岛素抵抗（IR）为主要临床表现的一组症候群。这些危险因子相互关联可直接促进动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)和2型糖尿病的发生和发展。核受体是一类能与DNA应答元件结合的配体激活性转录调控因子，它们的主要功能是特异性调控发育、生殖、代谢相关基因的表达。过去大量的研究表明核受体与代谢综合征之间有密切的相关性。肝X受体(LXR)是一种配体依赖的孤儿核受体，其亚家族有2个成员，即LXRa和LXRB，二者均与RXRa形成异二聚体而发挥功能。IXR不仅参与了胆固醇代谢、糖代谢、脂代谢和能量代谢，还介导了炎症的抑制，在先天性免疫和T细胞免疫中都扮演了重要的角色。LXR能够整合代谢、免疫之间的信号通路，具有重要的生理功能，在代谢综合症的发生和发展过程中起着重要的作用。LXR的激动剂作为治疗动脉粥样硬化的药物在美国已进入II期临床，而欧洲开展一项人体试验表明，LXR的拮抗剂能抑制肌肉中脂肪生成，减少游离的脂滴和胆固醇，增加葡萄糖的转运和利用。所以，LXR的激动剂或拮抗剂都有可能成为治疗代谢综合症的潜在药物。大黄酸为蒽醌衍生物的单体，主要分布于蓼科植物如掌叶大黄、何首乌、虎杖中，具有抗肿瘤、抗炎、抗菌及调节肾功能等作用。在本文中，研究发现，大黄酸在体外表面等离子共振(SPR)结合试验中可以与LXRa和LXRB的配体结合域相结合(KD值分别是31.97μM和46.7μM)，而不与其它核转录因子结合，如甲状腺激素受体α和β(TRa和TRβ)。进一步的双报告荧光素酶分析研究显示，大黄酸是LXRa和LXRβ的天然拮抗剂，呈剂量依赖性抑制LXRs的激动剂GW3965对全长LXRs及LXRs配体结合结构域的转录活性，但对其它核受体如PPARs，RXR，FXR，PXR和TR的转录活性没有影响。细胞试验表明，大黄酸不影响3T3-L1前脂肪细胞的分化和凋亡。实时定量PCR试验证明，在3T3-L1和HepG2两种细胞中，大黄酸都抑制了LXRs的靶基因表达，如SREBPlc、FAS、ACC、SCD1、ABCA1和ABCG1等。在HIB-1B前褐色脂肪细胞试验中，实时定量PCR以及凝胶迁移实验(EMSA)表明，大黄酸能促进褐色脂肪细胞中UCP1的表达，而这种促进作用是通过拮抗LXRa对于UCP1的转录抑制来实现的。在体外培养的T细胞实验中，大黄酸能通过激活STAT6通路来增加Th2的转录因子GATA3的表达和抑制Thl的转录因子T-bet的表达来促进T细胞由Th1-Th2的shift来抑制炎症因子如IFNγ、TNFa、IL6、IL12和IL-β等的水平。在高脂餐诱导的小鼠模型中，大黄酸能显著增加小鼠的能量代谢，在白色脂肪组织(WAT)，肌肉(muscle)和肝脏(liver)中抑制LXRs的靶基因的表达。在不影响小鼠摄食量和排泄物脂肪含量的情况下，完全抑制了高脂餐诱导的小鼠体重及脂肪的增长，改善了小鼠的糖耐量，降低了小鼠血清胆固醇水平，并改善了小鼠的肝功能。在高脂餐长期诱导的肥胖小鼠模型中，大黄酸同样能显著增加小鼠的能量代谢，在不影响小鼠摄食量的情况下，减少肥胖小鼠的体重及脂肪，改善小鼠的糖耐量和胰岛素抵抗，降低小鼠血清胆固醇水平，逆转肥胖小鼠的脂肪肝。并且通过激活STAT6信号转导通路来增加Th2的转录因子GATA3的表达，抑制Th1的转录因子T-bet的表达，从而调节了T细胞由Th1-Th2的shift，降低了肝脏中炎症因子的水平，最终改善了小鼠的肝功能。在由遗传引起的肥胖小鼠模型db/db小鼠中，大黄酸同样能减少db/db小鼠的体重及脂肪，改善db/db小鼠的糖耐量和胰岛素抵抗，降低db/db小鼠血清胆固醇水平，减少db/db小鼠肝脏中的脂肪含量。这些试验结果表明，大黄酸作为LXRs的拮抗剂，对于饮食和遗传因素引起的肥胖、高胆固醇血症、胰岛素抵抗和糖尿病以及脂肪肝等代谢综合症都有显著的预防和治疗作用。大黄酸作为一种单体，是潜在的治疗代谢综合症的临床用药，同时，继续寻找和开发LXRs的拮抗剂有着重要的生物学和临床治疗的意义。