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多功能纳米平台是指将多种治疗模式结合于一体,充分诱导药物生物学功能和副作用最小化,从而实现肿瘤的联合治疗,实现比单一疗法更好的治疗效果,已经引起了科学家的广泛关注。然而目前纳米粒子治疗肿瘤的过程中面临诸多生物屏障,严重阻碍了多功能纳米平台对肿瘤的治疗效果。纳米粒子经静脉注射入生物体后,主要依靠EPR效应的被动靶向作用到达肿瘤部位,这是纳米药物能够治疗肿瘤的关键。然而实际治疗过程中,只有少量纳米粒子能够达到肿瘤部位,这是因为肿瘤部位特殊的微环境,造成了药物的输送的生物屏障,严重影响了纳米药物的治疗效果。另一方面,受到生物体内复杂的微环境的影响,纳米药物在肿瘤部位的精准投递难以实现,给正常组织带来了极大的毒副作用。如何突破生物屏障,使纳米药物的治疗效果更为有效,同时也能够降低药物的副作用,是当前研究的一大焦点。 之前的研究中,微波的非热效应作为微波生物效应的一个重要组成部分,几乎不参与肿瘤的治疗。本论文的研究首次发现,微波的非热效应能够引起组成生物细胞膜的一些分子的偶极矩发生变形和振动,从而改变细胞膜的通透性,显著增加细胞对纳米粒子或化疗药物的摄取,这给生物屏障的突破带来了极具潜力的可能。第二章的工作设计了一种多功能纳米载药平台IL-DOX-PCM@ZrO2,首次将微波的热效应、非热效应与化疗相结合,对肿瘤进行联合治疗。 在细胞荧光实验中,通过用具有荧光特性的纳米粒子或化疗药物对细胞的摄取情况进行了表征。我们发现在没有微波辐照的条件下,细胞对纳米粒子或化疗药物的吸收量都很低,细胞中没有表现出显著的荧光,而在微波非热效应的刺激下,细胞中的荧光强度显著增加,这个结果证实了微波的非热效应能够显著促进细胞对纳米粒子或化疗药物的摄取。体内治疗中,在温和的微波辐照下,对H22荷瘤小鼠的治疗中取得了良好的治疗效果,抑瘤率和存活率都能达到100%。 2)受到生物体复杂的微环境的影响,药物的精准投递难往往难以实现,化疗药物引起的强烈的副作用,给患者带来了巨大的痛苦。因此,设计一种多重刺激响应的药物释放多功能纳米平台,实现药物在肿瘤部位的精准投递,降低化疗药物的毒副作用,是本论文的研究重点之一。第三章的工作首次设计了一种特殊结构的双壳层ZrO2纳米粒子(BB-ZrO2)作为药物载体,并且将功能性材料十四烷醇与角蛋白对化疗药物进行进一步的封装,得到了X@BB-ZrO2(X代表装载的功能性材料IL、DOX、十四烷醇和角蛋白),在pH/GSH/MW三重刺激下,在肿瘤部位特异性释放化疗药物,从而实现了药物的精准投递。与传统的单壳层纳米结构相比,这种特殊结构的双壳层纳米结构BB-ZrO2具有更高的微波转换效率,从而提高微波的升温效果。通过将化疗药物与热疗相结合,得到比单一治疗更好的治疗效果。 在体外微波升温实验中,X@BB-ZrO2的微波转换率比X@S-ZrO2高出41.2%。在体外释放实验中,我们发现,在pH=5.5,GSH=50 mM+MW辐照的条件下,材料的药物释放量能够达到接近50%之多,而在pH=7.2,GSH=0 mM的PBS中,在没有微波的刺激下,药物的释放量仅能达到7.6%,这个结果充分证实了材料的三重刺激响应性。X@BB-ZrO2在H22荷瘤小鼠皮下肿瘤的治疗和VX2肿瘤肝脏兔子深部肿瘤的治疗中都取得了良好的协同治疗效果。对深部肿瘤的治疗中,采用CT成像对治疗效果进行了实时监测。