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本文模拟临床给药途径，探索了应用不同类型药物造成小鼠急性肝损伤的相对合适剂量及相对合适剂量灌胃造成小鼠急性肝损伤的相对合适时间，并探讨了不同类型DILI发病机理的异同及保肝解毒颗粒的作用机制。
方法：(1)昆明种小鼠130只，随机分为雷公藤多苷组、异烟肼组、四环素组及空白对照组，各造模组又分为正常剂量组、低倍剂量组、中倍剂量组、高倍剂量组。雷公藤多苷组分别按13.5mg/kg、135mg/kg、270mg/kg、405mg/kg，异烟肼组分别按0.09g/kg、0.18g/kg、0.45g/kg、0.72g/kg，四环素组分别按0.225g/kg、1.13g/kg、2.25g/kg、3.38g/kg的剂量灌胃1次。检测血清ALT、AST，并做肝组织普通病理形态学观察。(2)昆明种小鼠250只，随机分为雷公藤多苷组、异烟肼组、四环素组及空白对照组。各造模组又分为单纯造模组和阳性对照造模组，分别于造模后18、36、54、72小时处死。阳性对照组造模前连续5天分别以甘利欣胶囊每日75mg/kg灌胃。雷公藤多苷组、异烟肼组、四环素组分别按0.27g/kg(20倍)、0.18g/kg(2倍)、2.25g/kg(10倍)的剂量灌胃1次。检测血清ALT，并做肝组织普通病理形态学观察。(3)昆明种小鼠180只，随机分为雷公藤多苷组、异烟肼组和四环素组，各造模组又分为模型组、保肝解毒颗粒大、中、小剂量组(以下简称大剂量组、中剂量组、小剂量组)、甘利欣对照组和空白对照组。造模前5天大、中、小剂量组分别以保肝解毒颗粒21.6g/kg、10.8g/kg、5.4g/kg灌胃，甘利欣对照组以75mg/kg灌胃。雷公藤多苷组、异烟肼组、四环素组分别按0.27g/kg、0.18g/kg、2.25g/kg的剂量灌胃1次造模。分别检测血清ALT、AST、SOD、MDA、GSH-PX、IL-18，观察肝组织普通病理形态学和电镜下肝细胞超微结构变化，并应用TUNEL法检测肝细胞凋亡。
结果：(1)应用雷公藤多苷、异烟肼、四环素灌胃时，小鼠分别在20倍、2倍、10倍剂量出现ALT、AST明显升高，与空白组比较有显著意义(P＜0.05)，肝细胞出现显著的脂肪变性、水肿，肝窦明显变窄或消失。(2)应用相对合适剂量的雷公藤多苷、异烟肼、四环素灌胃时，小鼠均在18小时出现ALT明显升高，与空白组比较有显著意义(P＜0.05)，肝细胞出现明显的损伤病理改变。36、54、72小时组小鼠ALT继续升高，肝细胞损伤病理改变严重，死亡率逐渐提高。(3)各模型组小鼠血清ALT、AST均明显升高，与空白组比较有显著意义(P＜0.05)。保肝解毒颗粒各剂量及甘利欣组均可使其有效降低，与模型组比较有显著意义(P＜0.05)。(4)雷公藤多苷和异烟肼模型组小鼠血清SOD和GSH-PX水平明显降低，MDA水平明显升高，与空白组比较有显著意义(P＜0.05)。大剂量组可显著提高雷公藤造模组小鼠血清SOD和GSH-PX水平，降低MDA水平，中、小剂量及甘利欣组可明显提高GSH-PX水平，降低MDA水平，与模型组比较有显著意义(P＜0.05)。大、小剂量组可显著提高异烟肼造模组小鼠血清GSH-PX水平，中剂量组可显著提高GSH-PX水平，降低MDA水平，甘利欣组可显著提高SOD和GSH-PX水平，降低MDA水平，与模型组比较均有显著意义(P＜0.05)；四环素模型各观察组小鼠血清SOD、GSH-PX和MDA水平无明显变化。(5)雷公藤模型组小鼠血清IL-18水平明显升高(P＜0.05)，中、小剂量组可使其明显降低，与模型组比较有显著意义(P＜0.05)；异烟肼模型各观察组小鼠血清IL-18水平无明显变化；四环素模型组小鼠血清IL-18水平明显升高(P＜0.05)，保肝解毒颗粒各剂量及甘利欣组可使其明显降低，与模型组比较有显著意义(P＜0.05)。(6)各模型组小鼠肝细胞均出现不同程度的脂肪变性和水肿，肝细胞索紊乱，肝窦变窄或消失。保肝解毒颗粒各剂量和甘利欣组均可不同程度地使肝细胞损伤得到改善。其中雷公藤造模组以大、中剂量组效果最明显，异烟肼造模组以大剂量组效果最佳，四环素造模组以中、小剂量组效果最佳。(7)各模型组小鼠均出现不同程度的肝细胞凋亡，而以雷公藤多苷和四环素模型组较为明显。保肝解毒颗粒大、中剂量和甘利欣组可有效抑制雷公藤多苷诱导的细胞凋亡，小剂量和甘利欣组可有效抑制四环素诱导的细胞凋亡。(8)各模型组小鼠肝细胞内均可见大量脂滴；线粒体数量明显减少，嵴不同程度地变短或消失，嵴间腔明显增宽；粗面内质网和滑面内质网肿胀，呈现不规则带状和囊泡状；高尔基体解离呈囊状；细胞核常染色质增多，异染色质减少。保肝解毒颗粒各剂量和甘利欣组均可使肝细胞超微结构得到不同程度的恢复，尤以大、中剂量组效果最佳。(9)各模型组小鼠均出现脂滴Vv明显升高，肝细胞线粒体Vv、δm、内质网δm、高尔基体δm明显降低，常染色质Vv明显升高，异染色质Vv明显降低，与空白组比较均有显著意义(P＜0.05)。保肝解毒颗粒各剂量和甘利欣组一般均可使其得到一定程度改善，尤以大剂量组效果较好。但对异染色质Vv、常染色质Vv影响不大。
结论：(1)应用雷公藤多苷、异烟肼、四环素灌胃造成小鼠急性肝损伤的相对合适剂量分别为0.27g/kg(20倍量)、0.18g/kg(2倍量)、2.25g/kg(10倍量)，相对合适时间均为18小时。(2)各种DILI的发生机理有所不同。雷公藤多苷性DILI的发生与自由基脂质过氧化反应、细胞因子IL-18和细胞凋亡关系密切；异烟肼性DILI的发生与自由基脂质过氧化反应关系密切，并与细胞凋亡有一定关系；四环素性DILI发生与细胞因子IL-18和细胞凋亡关系密切。(3)雷公藤多苷、异烟肼、四环素对肝细胞造成损伤的主要病理变化为肝细胞脂肪变性，其所致的DILI可影响肝细胞的能量代谢、蛋白代谢及核酸代谢。(4)湿热毒蕴、肝脾不和是DILI的基本病机，清热除湿解毒、调肝健脾和胃是治疗DILI的根本大法。保肝解毒颗粒具有清热燥湿、凉肝解毒、疏肝理气、健脾和胃之功效，是防治DILI行之有效的中药制剂。(5)保肝解毒颗粒可有效降低不同类型DILI小鼠血清ALT、AST，显著升高血清SOD和GSH-PX水平，降低MDA水平，明显降低血清IL-18水平，不同程度地使肝细胞损伤、凋亡和肝细胞超微结构得到改善。(6)保肝解毒颗粒对抗急性DILI的作用机理主要与其抗脂质过氧化反应、免疫调节和抑制肝细胞凋亡等有关，而与肝细胞核酸代谢影响关系不大。