银屑病是一种与多个基因相关的自身免疫性疾病,国内外学者使用全基因组关联分析找到了一些与银屑病相关的突变位点,但仍未能清楚解释银屑病的发病机理。本课题用新统计方法对Huayang Tang等人发表的银屑病外显子研究数据进行重新分析,并构建银屑病早筛模型。本课题全外显子测序样本量为1,457(781个银屑病患者,676个正常人群),测序深度为~34X。采用线性混合模型方法对常见突变进行全基因组关联分析,校正10个主成分以消除群体分层的影响。在TOP100结果中,验证了已知的3个致病基因(IL23R、GJB2和CARD14),并重新挖掘得到2个已发表但在先前研究结果中并不显著的致病基因(FNDC3A和LITAF)。使用7个数据库和8种预测软件筛选稀有突变有害位点并进行gene based分析,评估稀有突变的基因富集情况。在TOP30的gene based显著结果中,发现3个新的待验证候选基因。在两种分析结果基础上,构建银屑病早筛模型。其整合了2个分类器,一个基于常见突变构建的分类器模型,一个基于稀有突变构建的分类器模型。常见突变的分类器模型使用SNP的p-value和OR值构建,并计算每个样本多基因风险得分。在稀有突变分类器中,以基因为单位分析有害突变富集情况,用每个基因的p-value和OR值构建分类器。考虑到稀有突变所在基因OR值存在无穷大或者0的情况,结合分层贝叶斯模型来解决,以每个基因观察到的稀有突变个数作为HMM模型观测值,使用HMM方法估计每个基因的OR值。基因OR估计值与Fisher’s Exact Test的OR相关系数达到了0.8以上。通过100次交叉验证方法对分类器功效进行检验,常见突变分类器的AUC值达到了0.64,稀有突变分类器的AUC值达到了0.72。从分类器功效来看,稀有突变对银屑病的贡献甚至高于常见突变。进一步,使用线性组合方式合并2组分类器,以得到最大AUC值。合并之后的分类器AUC值达到了0.76。说明常见突变与稀有突变对银屑病的贡献具有一定独立性。用线性混合模型分析常见突变,本课题发现一些可能由于之前方法学缺陷漏报的位点,并用gene based方法找到3个候选研究基因。说明在疾病研究中,用新方法回顾历史数据同样具有一定的研究意义。利用重分析的结果构建银屑病早筛模型预测银屑病高危人群,结合遗传信息科学的对自身健康进行管理,有利于降低银屑病发病率。本课题研究成果将有利于人群的整体健康,为夯实流行病学报告打下基础。