【摘 要】
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近年来,诱导多能干细胞(iPSCs)的成功建立为再生医学研究走向临床应用开辟了一条崭新的道路。但是诱导重编程技术的安全性和效率低下一直是其快速进步以及广泛应用的两大障碍
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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近年来,诱导多能干细胞(iPSCs)的成功建立为再生医学研究走向临床应用开辟了一条崭新的道路。但是诱导重编程技术的安全性和效率低下一直是其快速进步以及广泛应用的两大障碍。阐明诱导重编程的分子机制,提高现有技术方法的效率,已经成为本领域的研究重点。最新研究证实,由p53和Ink4a/Arf位点基因介导的细胞衰老阻止重编程的发生。而成体细胞体外培养出现的衰老现象与活性氧自由基(ROS)有着密切关系,而胚胎干细胞内的ROS水平通常显著低于成体细胞,如MEF。因此,为了深入研究重编程与细胞ROS水平的关系,我们检测了重编程中细胞的整体ROS水平发现,三因子Sox2/K1f4/Oct4(SKO)诱导细胞的ROS水平较对照病毒感染的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)以及经典四因子Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc诱导细胞显著高了很多。我们测试了多种抗氧化剂后发现,只有维生素C(Vc)能够显著提高诱导效率。我们还发现Vc以不同于2i(PD0325901+CHIR99021)的方式显著促进部分重编程细胞(或pre-iPSCs)转变为iPSCs(或full-iPSCs)。初步机制研究显示,Vc抑制p53和p21的蛋白表达,但不改变细胞凋亡过程、DNA损伤反应以及对Nutlin-3a的敏感性。通过shRNA下调内源p53表达,可以显著提高重编程效率,部分模拟Vc的效果。在技术应用方面,我们初步建立了一个以Vc为关键成分的小鼠无血清重编程培养基iPS-SFQ,利用该培养基不仅显著提高了重编程效率,同时获得的iPSCs能够成功嵌入生殖系并繁殖出子代纯种小鼠。
综上所述,我们不仅发现了一个提高重编程效率的简单方法,同时为重编程机制研究开辟了一个新的方向。
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