艾曲波帕的合成

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艾曲波帕是一种有效治疗免疫性血小板减少症的受体激动剂药物。  本文以2-溴-6-硝基苯酚为原料,经羟基的甲基化、与3-羧基苯硼酸的Suzuki偶联反应、硝基的还原,脱甲基保护基得到关键中间体3-氨基-2-羟基联苯-3-羧酸,中间体再与3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮反应得艾曲波帕,并分别研究了以上反应过程中,反应试剂的选择、催化剂体系、反应温度、碱溶液的选择、反应溶剂和纯化方法等因素对反应收率和纯度的影响,确定了最佳反应条件,反应折纯后的总收率达65%。实验结果表明:硫酸二甲酯作为甲基化试剂比碘甲烷反应效果更好,更经济安全,所得收率在原来的基础上提高了7%。偶联反应中经采用N,N-二甲基甲酰胺和碳酸钾进行反应,溶剂的极性和碱的强度更加适宜,收率提高了8%左右。硝基还原为氨基的反应中,采用了雷尼镍-氢气的还原体系,避免了甲酸铵体系喷料的风险。脱甲基保护基反应中采用酸碱处理的纯化方法,得到纯度较高的产品。同时,创新性地提出了一种艾曲波帕的合成新工艺,同样以2-溴-6-硝基苯酚为原料,经硝基还原为氨基、与N,N-羰基二咪唑环化、Suzuki偶联反应、碱性水解,最后经重氮偶合反应得艾曲波帕,同样对每步反应的反应条件,催化体系、反应溶剂、还原体系以及反应温度等进行了不同的尝试并优化,每步折纯后反应总收率达57.2%。新工艺中产物借助液相色谱、1HNMR、LC-MS、MS进行表征。前者工艺路线成熟、收率高、具有较强的工业应用性,而新工艺路线短、方法新、反应条件温和、三废少,都具有一定的参考价值。
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