BMP蛋白是TGF-β超家族中的成员，通过调节一系列下游基因的活性，控制着胚胎发育、细胞分化和器官形成等许多重要的生物学过程。作为动物胚胎早期发育过程中一个重要的生物学事件，成肌发生和分化过程受到各种正负反馈信号的精确调控。其中，来自于侧板中胚层和表皮外胚层的BMP信号抑制成肌调节因子Myf-5的活化，并且防止Myf-5阳性细胞迁移形成肌肉细胞。T-box蛋白家族是近十年来新发现的一类在胚胎早期发育和遗传性疾病中起到多方面重要作用的转录调控因子。该家族成员共同含有一个保守的DNA结合域，称为T-domain。近年来的研究表明，作为T-box基因家族成员之一的Tbx6参与了中胚层细胞的特化和肌肉的发生过程。我们以前的研究也证实转录因子Tbx6通过Myf-5基因上游启动子区域的T-box结合位点介导了Myf-5基因的表达，参与肌肉的发生过程。然而，BMP信号是否通过调控Tbx6抑制成肌分化尚不清楚。我们的研究发现Tbx6蛋白与BMP信号的下游分子Smad6之间存在直接的蛋白相互作用。缺失突变实验表明，该相互作用是通过Smad6 C端的MH2结构域和Tbx6第90-180位氨基酸介导的。进一步的研究发现，Smad6招募E3连接酶Smurf1后能有效增强Tbx6蛋白的泛素化降解，进而实现对Tbx6下游靶基因Myf-5的转录抑制。Loss-of-function实验证明特异性地降低Smad6和Smurf1内源蛋白的表达，能增加Tbx6对下游基因的转录.我们还建立了小鼠TT-D6间充质干细胞系体外诱导分化形成成骨细胞的模型。我们发现在高浓度BMP-2的刺激下，TT-D6细胞表现出成骨细胞的形态特征并表达成骨的标志基因，同时细胞内Tbx6和成肌调节因子的表达则被显著抑制了。利用siRNA技术降低内源Smad6蛋白的表达，能增加细胞内Tbx6的蛋白含量，并且有效解除BMP信号对成肌调节因子的抑制作用。因此，我们的研究提出一个新的分子模型，即BMP信号上调靶基因Smad6的表达后，通过Smad6和Tbx6相互作用并招募E3连接酶Smurf1，进而促进Tbx6蛋白的泛素化降解，从而实现对成肌调节因子Myf-5的转录抑制。这也为更好地阐释BMP信号如何调控细胞分化过程提供了一个可能的分子机制。