盐酸头孢噻呋注射液在猪体内的药动学及安全性研究

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本文用琼脂稀释法和肉汤微量稀释法测定了头孢噻呋对7种常见畜禽病原菌的抗菌活性。结果表明,头孢噻呋对标准大肠杆菌02、078、伤寒沙门氏菌、肺炎克雷伯杆菌、胸膜肺炎放线杆菌(APP259)的MIC值分别为O.031μg/mL、0.031μg/mL、0.25μg/mL、1μg/mL、0.015μg/mL;对临床分离的17株大肠杆菌、14株沙门氏菌、7株变形杆菌、13株葡萄球菌、19株猪链球菌、10株胸膜肺炎放线杆菌的MIC值分别为0.125~>64μg/mL、0.125~lμg/mL、0.063~1μg/mL、0.25~>64μg/mL、0.125~64μg/mL及0.015~0.5μg/mL;头孢噻呋仅对大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌出现了不同程度的耐药,耐药率分别为23.5%、15.4%、15.8%,对其他测试菌均比较敏感。   8头健康猪,随机平均分为2组,分别静注头孢噻呋钠灭菌水注射液(5mg.kglb.w.)和肌注盐酸头孢噻呋注射液(5mg-kg-1b.w.),间隔15天,随机交叉进行肌注和静注药动学试验。采用高效液相色谱法测定血浆头孢噻呋自由酸当量(ceftiofur free acid equivalents,CFAE)的浓度。应用WinNolin药物动力学程序统计矩原理处理血浆药物浓度一时间数据。主要药动学参数分别为:(1)静注头孢噻呋钠灭菌水注射液:tl/2β17.45±1.17 h;MRT19.31±0.39h;AUCo_LOQ356.46±36.20μgh/mL; CIB0.07±0.01 L/h-kg;Vz1.96±0.33 L/kg:Vss1.44±0.14 L/kg;(2)肌注盐酸头孢噻呋注射液:Tmax3.13±0.30 h;Cmax14.09±1.51μg/mL:tl/2β24.10±1.17 h;MRT28.10±1.77 h;AUCo-LOQ274.87±30.85μg-h/mL;Cla/F0.10±0.01 L/h-kg;Vz/F3.42±0.40 L/kg;F0.79±0.16.   24头健康猪,随机平均分为4组(分别为高、中、低剂量试验组和空白对照组),试验组分别按25mg-kg-1b.w.、15mg.kglb.w.、5mg.kglb.w.剂量深部颈部肌肉注射盐酸头孢噻呋注射液,连续给药3天。分别在给药前、第三次给药后ld、5d、10d给各组猪测量体温,并在前腔静脉采血,检测8项血液生理常规指标及14项血液生化指标。在第三次给药后10d,分别取空白对照组与高剂量组的猪各一头进行解剖观察,取肺、心、小肠、肝、脾、胃、肾、淋巴结、脊髓、脑组织等制作组织切片,进行病理组织学检查。   药动学试验结果表明,肌注盐酸头孢噻呋注射液在健康猪体内的药动学特征是:吸收较快,消除半衰期长,有效血药浓度维持时间较长,血药浓度相对平稳。靶动物安全性试验结果表明,第三次给药后ld各剂量组的AST和ALT与给药前相比有升高的趋势,且高剂量组AST与对照组相比差异显著(P<0.05),各剂量组ALT与对照组相比差异显著(P<0.05),但各剂量组内变化差异不显著(P>0.05)。第三次给药后5d,各剂量组AST和ALT已逐渐恢复到给药前水平,与对照组差异不显著(P>0.05)。说明盐酸头孢噻呋注射液对肝脏有一过性损伤作用;从病理组织学看,对猪的肾脏有一定损伤,但可耐过。对猪的临床体征及其他血液生理、生化指标均无显著影响。
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