特发性肺间质纤维化（IPF）是一种原因不明的以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，最终导致肺间质纤维化为病理特征的弥漫性肺间质疾病。病变最终结局是胶原进行性积聚，取代正常的肺组织结构，预后不良。临床表现为进行性加重的呼吸困难，伴有干咳、气短、胸闷胸痛等，本病多发生于中年以上人群，以50～70岁为多，男性多于女性。发病率约为5～10／10万，该病发生率近年明显增加。目前，其发病机制尚未完全明了，治疗方法也较局限，且疗效不理想，是呼吸系统疾病中的难治病。在治疗上，西医主要以糖皮质激素及免疫抑制剂为主，但效果不理想且副作用明显。中医药防治疾病强调整体调节、辨证论治的原则，具有疗效好、副作用小等优势，能够明显改善IPF患者症状及缓解病程进展，尤其是在提高患者生活质量方面效果颇佳，同时具有很好的远期疗效。导师王书臣、张燕萍教授根据IPF多有肺络闭阻、气阴两虚、气虚血瘀的病因病机存在，采用《金匮要略》旋覆花汤为基础，加用软坚散结、通络活血、益气养阴中药组成肺纤通方治疗肺间质纤维化，取得了较好的临床疗效。为了进一步对肺纤通方的临床疗效作一客观评价，探讨其治疗IPF的作用机理，本文从临床和动物实验两方面进行研究。第一章文献综述通过文献整理回顾了IPF的现代研究概况，从理论基础研究和西医治疗两个方面，包括病因、发病机制、病理学以及治疗的研究现状进行阐述；另一方面，关于中医学对本病的认识，从IPF的中医病名归属、病因病机、治法以及实验研究等方面入手，对中医药辨证论治IPF的经验加以论述，提出中医药治疗本病的优势和不足。IPF的直接致病因子尚不清楚，其发病原因非常复杂，目前认为可能与遗传因素、环境污染、免疫异常、某些药物、吸烟、慢性吸入等因素有关。IPF确切的发病机制至今尚未阐明，传统理论认为其发病机制是在炎症反应后，出现纤维增殖及细胞外基质沉积。最近研究结果提示细胞因子网络在肺纤维化的发病过程中发挥重要的作用。其中，Th1型细胞因子和Th2型细胞因子免疫平衡失调学说成为目前研究的热点，研究提示：IPF的发病与Th1型细胞因子反应低应答及Th2型细胞因子反应过度应答有关。其中，干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-4（IL-4）、肿瘤坏死因子-a（TNF-a）等细胞因子参与肺间质纤维化形成过程中的免疫调节，在其发病机制中发挥着重要的作用，Th1／Th2细胞的平衡学说为我们探索IPF的发病机制开辟了新的研究途径。IPF的发病过程可以概括为肺泡的免疫和炎症反应、肺实质损伤和受损肺泡修复（纤维化）三个环节，而慢性炎症是基本的病理基础。以糖皮质激素和细胞毒类药物等为主的传统治疗临床疗效不理想，且副作用大，临床应用受限；其他的治疗方法包括抗纤维化药物、抗细胞因子治疗、基因疗法等。近年来，中医药治疗IPF以其副作用少，且能较快地改善临床症状、缓解病情、提高生活质量等优势逐渐受到重视。根据IPF的发病特点和临床表现的描述，总体来看与肺痿及肺痹关系较为密切，且历代医家对此二者的论述也较为详尽。现代医家对IPF的中医病因病机、辨证论治等方面也有各自的经验和特色，各医家的论述虽不尽一致，但大体可以归纳为以下几点：①病位在肺，而与脾肾关系密切；②病性属本虚标实，肺脾肾气（阴）亏虚为本虚，外邪、痰浊、瘀血、热毒为标实，二者互相影响，互为因果，上盛（痰热瘀肺）下虚（肾精肾气虚损）较多见；③病势：初期在肺，以邪实为主，中期影响及肝脾肾，本虚标实并见，晚期累及于心，五脏阴阳并损转为喘脱、虚劳重证。这些观点为IPF的治疗提供了新的思路，但目前尚处于探索阶段，需要进一步深入研究。第二章肺纤通治疗特发性肺间质纤维化的临床研究目的：通过综合疗效评分法、肺功能检测、肺部CT、动脉血气分析、生活质量调查问卷等方法对IPF患者治疗前后疗效进行综合分析，对肺纤通方治疗IPF患者的临床疗效作一客观评价。方法：将58例入选病例随机分为两组，其中观察组（中医治疗组）29例，对照组（西医治疗组）29例，观察组患者口服肺纤通中药，对照组给予西医常规治疗，观察疗程为3个月。两组的综合疗效参照Watter’s等制定的评分标准进行判定；治疗前后气短气急、咳嗽、咯痰、胸痛胸闷、倦怠乏力、口干口渴等症状变化，以症状的轻重记分标准进行中医单项症状疗效积分比较；同时比较两组患者治疗前后肺功能、血气分析、胸部CT变化；参照圣·乔治医院呼吸问题调查问卷对患者治疗前后进行生活质量评分分析。试验数据均采用SPSS13.0统计软件进行分析。结果：（1）治疗前两组患者在性别、年龄、病程、病情方面，经统计学处理，具有可比性（P＞0.05）。（2）观察组和对照组在综合疗效比较上，经秩和检验，无显著性差异（P＞0.05）。（3）中医单项症状来疗效评分结果：组内比较，治疗后观察组在改善气短气急、咳嗽、咯痰、胸痛胸闷、倦怠乏力、口干口渴方面较治疗前均有显著性差异（P＜0.05），对照组仅在改善气短气急症状方面差异显著（P＜0.05）；组间比较观察组在缓解咳嗽、倦怠乏力、口干口渴三方面优于对照组，且有显著性差异（P＜0.05）。（4）肺功能评估：组内比较，观察组患者仅TLC（％）一项指标治疗前后有显著改善（P＜0.05），VC（％）、D_LCO（％）治疗前后无显著性差异（P＞0.05）；对照组治疗前后肺功能各项指标无显著性差异（P＞0.05）；组间比较，两组差异不显著（P＞0.05）。（5）动脉血氧分压（PaO₂）改善情况：观察组和对照组组内比较，患者治疗前后PaO₂改善均具有显著性差异（P＜0.05），但是两组组间比较经统计学处理差异不显著（P＞0.05）。（6）两组患者治疗前后胸部HRCT变化均没有显著性差异（P＞0.05），且组间比较无显著性差异（P＞0.05）。（7）患者生活质量评估结果：观察组共25例，其中显效21例，显效率84.0％，稳定2例，无效2例，有效率92.0％；对照组共24例，其中显效10例，显效率41.7％，稳定10例，无效4例，有效率83.3％；组间比较经秩和检验有显著性差异（P＜0.05），观察组优于对照组。其中观察组治疗后在症状表现、活动受限、心理状况方面较治疗前均有明显改善（P＜0.05），对照组治疗后在症状表现和活动受限两方面较治疗前有显著改善（P＜0.05），但在心理状况方面治疗后较治疗前略有下降，但没有显著性差异（P＞0.05）；组间比较，两组在改善活动受限和心理状况两方面差异显著（P＜0.05），观察组优于对照组。（8）不良反应监测：观察组治疗期间未发现不良反应；对照组中出现5例血糖升高，2例转氨酶升高。结论：中药肺纤通在提高患者生活质量，改善临床症状以及减少副反应发生等方面均有显著的疗效。今后应延长观察时间、加大临床研究样本进行研究。第三章肺纤通治疗肺间质纤维化的实验研究目的：通过建立大鼠肺间质纤维化模型，对中药肺纤通进行拆方研究，探讨治疗肺间质纤维化的中药配伍，以期为临床上防治肺间质纤维化奠定良好的实验基础。方法：健康雄性SD大鼠100只，体重120±10g。根据正交实验设计，按照中医组方原理，将软坚化痰药组（由旋复花，海浮石、鳖甲组成）、通络活血药组（由威灵仙、三棱、莪术组成）、益气养阴药组（由生黄芪，生地黄、甘草组成）分别看作三个因素，将100只大鼠随机分为正常对照组、模型组、激素组、全方组、益气组、活血组、软坚组、益气+活血组、软坚+益气组、软坚+活血组，共10组，每组10只。气管内注射博莱霉素（5mg／kg体重），建立大鼠肺间质纤维化模型，对照组大鼠在相同条件下气管内注射生理盐水。术后21天开始灌胃给药，连续给药21天；正常对照组和模型组每日2ml蒸馏水灌胃，其余各组每日分别给予约2ml相应浓度的药物溶液。术后42天处死大鼠，腹主动脉取血，分别采用放免法测定血清IL-4、TNF-a的含量，酶联免疫法检测血清IFN-γ的含量。动脉取血后迅速摘取肺脏，肉眼观察肺组织外观形态；选取大鼠左肺下叶同一部位，进行病理切片，作HE染色和Masson染色以观察形态学改变；免疫组化法检测肺组织Ⅰ、Ⅲ胶原的表达。结果：（1）肺组织病理形态学变化：正常组肺内结构清晰，肺泡壁薄且光滑，肺泡结构完整，肺泡间隔未见增厚，无炎性细胞浸润。模型组呈中重度肺纤维化改变，肺泡结构破坏或消失，少量炎症细胞浸润，肺泡壁明显增厚，纤维组织增生，多呈3级肺纤维化和1级肺泡炎改变。全方组、软坚+活血组、软坚+益气组、激素组肺泡炎和肺纤维化程度均较模型组明显减轻，以全方组效果最为明显。各组大鼠肺泡炎及肺纤维化分级结果：肺泡炎、肺纤维化分级结果，采用秩和检验进行组间差异性比较，正常组与模型组之间均有显著性差异（P＜0.05）。其他各组肺泡炎分级与模型组无显著性差异，但是肺纤维化分级结果：激素组、全方组、软坚+益气组、软坚+活血组、软坚组与模型组比较有显著性差异（P＜0.05）（2）血清中IL-4含量检测结果：模型组大鼠血清IL-4水平升高，与正常组比较差异显著（P＜0.01）；各给药组IL-4水平升高均轻于模型组，且除活血组以外，其他各给药组与模型组比较有显著性差异（P＜0.01），以全方组为疗效最佳，其次为软坚+活血组，其他依次为激素组、软坚+益气组、益气组、软坚组、益气+活血组、活血药组；中药各给药组与激素组比较均无显著性差异（P＞0.05），各给药组组间比较无显著差异（P＞0.05）。（3）血清TNF-a的含量检测结果：模型组大鼠血清TNF-a水平较正常组有显著升高（P＜0.01），各给药组TNF-a水平升高均轻于模型组，除活血组和益气组以外，其他各给药组与模型组比较有显著性差异（P＜0.05），以全方组为最佳，其次为激素组，其中含有软坚药的配伍组作用明显，但无统计学意义（P＞0.05）。（4）模型组大鼠血清中IFN-γ水平明显下降，各给药组IFN-γ水平降低均轻于模型组，且除活血组和益气组以外，其他各给药组与模型组比较有显著性差异（P＜0.05或P＜0.01），各给药组与激素组比较无显著性差异（P＞0.05）。其余各组组间比较血清中IFN-γ水平差异不显著（P＞0.05）。（5）肺组织Ⅰ、Ⅲ胶原免疫组化染色：正常组大鼠肺组织Ⅰ、Ⅲ胶原染色呈浅黄色，模型组大鼠肺组织染色阳性面积增加，呈深棕色，主要分布于肺间质、肺血管、细支气管周围。各组染色结果经图像分析取OD值，数据经统计学处理。Ⅰ型胶原表达分析结果：激素组、全方组、益气+活血组、软坚+益气组、软坚+活血组与模型组比较有显著性差异（P＜0.05或P＜0.01）。Ⅲ型胶原表达分析结果：全方组及软坚+活血组与模型组比较有显著性差异（P＜0.05或P＜0.01），其他各给药组与模型组比较差异无统计学意义（P＞0.05），各组组间比较亦无显著性差异（P＞0.05）。结论：通过本实验拆方研究，软坚散结、通络活血、益气养阴中药组成的肺纤通方药可能存在升高血清中IFN-γ水平、降低IL-4水平，以调节Th1／Th2比例失衡的作用，减少Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维的表达、从而抑制ECM过度表达，延缓纤维化的进程。其中，以全方组疗效最佳，其次是软坚+活血组；单因素组中，以软坚药作用最明显，且含有软坚药的配伍组较活血药和益气药的配伍组疗效显著；单用活血药作用虽然不明显，但活血药与软坚药配伍后作用明显增强。至于各治法组方及配伍之间的作用机理，有待于进一步研究。