牛蒡次酸(NBCS)是一个来源于中药牛蒡子的单体成分，其化学结构与目前临床常用降糖药物那格列奈(Nateglinide)相似。在前期研究中，我们发现牛蒡子总木脂素在给药大鼠体内主要代谢为NBCS，而且NBCS对自发性高血糖大鼠有显著的降糖作用。本文旨对NBCS的制备工艺、质量标准、降糖活性及降糖作用机制进行研究，探讨其被开发成为Ⅱ型糖尿病治疗药物的可能性。　　1、制备工艺研究　　以中药牛蒡子为原料药材，牛蒡苷元为中间体，通过碱水解反应制备牛蒡次酸。牛蒡子经过乙醇提取、石油醚脱脂后，先由乙酸乙酯萃取得牛蒡子总木脂素。牛蒡子总木脂素经硅胶柱层析，以系列溶剂依极性从低到高顺序洗脱获得各洗脱部位。其中，氯仿洗脱段经甲醇重结晶后得牛蒡苷元。丙酮洗脱段配制成0.1g·mL-1的乙醇水溶液后加10％体积的浓盐酸（浓度36％），80℃水浴反应4小时进行水解反应，水解液以氯仿萃取，甲醇重结晶后，获得牛蒡苷元。　　以牛蒡苷元为中间体，按照每克加12 mL4.0％氢氧化钠溶液（60％乙醇配制），60℃水浴反应3小时的水解反应工艺制备NBCS。水解液经低温减压浓缩除醇后，中和多余的氢氧化钠，低速离心分离上清液与沉淀。沉淀中经超纯水反复清洗3-5次后，冷冻干燥，即得NBCS成品。该制备工艺操作简便，得率稳定，并通过中试验证了可行性。　　2、牛蒡次酸的质量标准研究　　参考《中国药典》和SFDA颁布的《药物研究技术指导原则》等相关法规文件，对牛蒡次酸的质量控制标准进行了系统研究。首次对牛蒡次酸对照品的纯度进行了标定，对牛蒡次酸分别进行了[性状]、[鉴别]、[检查]项和[含量测定]方法的研究。并根据研究结果拟定了牛蒡次酸的质量标准草案。　　3、牛蒡次酸的药理学研究　　进行了ICR小鼠和GK大鼠的口服急性毒性试验，确定小鼠口服NBCS的最大耐受量不小于280mg·kg-1;灌胃给予大鼠2000mg·kg-1NBCS仍未死亡，说明该药物无严重急性毒性。　　考察了灌胃和腹腔注射两种不同给药途径对NBCS在Wistar大鼠体内的药动学特征的影响，获得了两种给药途经下的各项药代动力学参数。发现虽然灌胃的给药剂量是腹腔注射给药剂量的两倍，但其血药浓度峰值仍然远低于腹腔注射的峰浓度，说明口服后胃酸对NBCS的环合作用以及肝肠循环的首过效应对其口服生物利用度产生了较大的抑制。在给药过程中避开胃部的酸性环境可能有利于更好地发挥药效。　　以自发性糖尿病动物模型GK大鼠和KKay小鼠为试验对象研究了NBCS对模型动物糖脂代谢的影响。分别以那格列奈(50mg·kg-1)和盐酸二甲双胍(400mg·kg-1)为阳性对照组，分别给予高、中、低3个剂量组的NBCS8-12周，通过考察实验动物在给药后的空腹和餐后血糖值、体重变化、糖耐量、糖化血红蛋白、空腹血清胰岛素水平等指标，结合病理学观察和药效作用机制研究，评价NBCS的降糖活性。　　在对GK大鼠降糖活性的研究过程中，NBCS的高剂量组(100mg·kg-1)、中剂量组(50mg·kg-1)和低剂量组(25mg·kg-1)均表现出相近的降糖活性，至12周实验结束时，与那格列奈组动物的血糖值无显著性差异。其中，NBCS中、低剂量组对FBG的抑制作用略好于高剂量组;而对于PBG，则是中、高剂量组的抑制作用略好于低剂量组。实验结束时，虽然与模型组相比，各给药组均能降低GK大鼠的糖化血红蛋白水平，但只有NBCS高剂量组和阳性对照组可显著降低该指标，因此我们认为NBCS高剂量组的降糖活性最佳。病理学观察的结果也表明NBCS和那格列奈均有促进胰岛细胞生长，恢复胰岛细胞形状的功能。　　从目前所得对KKAy小鼠的研究结果看，NBCS的中(200mg·kg-1)、高(400mg·kg-1)剂量组对和二甲双胍对模型小鼠的空腹血糖均具有抑制作用，NBCS组药效弱于二甲双胍组。但牛蒡次酸中剂量组对KKAy小鼠体重增长的抑制作用强于二甲双胍，且与阴性对照组相比差异显著，其对肥胖型2型糖尿病的减肥降脂作用值得进一步探讨。　　对NBCS药效作用机制的研究结果表明，NBCS高(100mg·kg-1)、中(50mg·kg-1)、低(25mg·kg-1)三个剂量组均表现出提高Na+/K+-ATP酶活力的趋势，并可显著升高GK大鼠血清GLP-1和GIP水平。研究还发现口服NBCS各剂量组GK大鼠的肌肉携糖量明显低于模型组，达到接近正常对照组大鼠的水平。对GK大鼠血清TNF-α、IL-6和CRP的水平的检测结果显示:与模型组相比，NBCS的中、高剂量组均可以显著降低这三种炎性因子的水平，使其趋同于正常对照组大鼠。提示NBCS的降糖作用可能源于以下三个方面的机制:一、提高Na+/K+—ATP酶活力，抑制胰岛β细胞炎症反应，从而保护胰腺细胞;二、通过提高体内GLP-1和GIP的浓度，从而促进胰岛素分泌而达到降血糖效果。该机制还可能与NBCS对DPP-Ⅳ活性的抑制有关;三、提高骨骼肌等外周组织对葡萄糖的吸收与转化。　　综上所述，牛蒡次酸的原料药材价格低廉，原料中间体含量高，制备工艺稳定，实用性好，质量可控。未见明显的急性毒性，在与阳性药物相等的给药剂量下，具有相近的降糖活性和减肥效果。药效作用机制多样。若能进一步降低制备成本，有效提高口服生物利用度，牛蒡次酸很有潜力被开发成为一种适用于肥胖型Ⅱ型糖尿病患者的中药新药。