论文部分内容阅读
Notch信号调节CD4+T细胞的活化、增殖、分化及存活。我们的前期工作发现在早期骨髓移植的小鼠体内，一群表达Notch配体DLL4的树突状细胞(dendritic cells，DLL4+DCs)对调控CD4+T细胞免疫反应及CD4+T细胞介导的移植物抗宿主病具有重要作用。然而，在人体内这群DLL4+DCs是否也同样存在并发挥功能尚不清楚。本项研究中，我们发现了人的DLL4+DCs并明确了其在人CD4+T细胞免疫反应的关键作用。健康志愿者外周血两群主要的树突状细胞CD1c+DCs及plasmacytoid DCs(pDCs)并不表达DLL4。相反，接受异体造血干细胞移植的病人移植早期外周血CD1c+DCs表达高水平DLL4。健康志愿者外周血单个核细胞在经过Toll样受体(Toll like receptor, TLR)激动剂刺激活化TLR信号后，CD1c+DCs和pDCs显著上调DLL4表达。TLR激动剂刺激后表达DLL4的DCs较未刺激的DCs诱导更高水平的Th1及Th17细胞分化。采用中和抗体阻断DLL4显著降低T细胞内Notch信号的活化，并减少Th1及Th17细胞分化。DLL4+pDCs相比于DLL4-pDCs具有更强的诱导Th1分化的能力，提示DLL4可将pDCs分为两群具有不同功能的DCs亚群。NFκB及STAT3信号通路的活化对DLL4的诱导表达至关重要。STAT3可直接活化DLL4的转录。这些结果表明，人DCs表达的DLL4是诱导Th1及Th17细胞分化的重要功能分子。我们的发现为临床治疗炎症紊乱疾病如移植物抗宿主病、自身免疫病及肿瘤提供了新的干预通路。