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MicroRNA(miRNA)是一类进化保守、大小约为21个核苷酸的小分子非编码RNA，普遍存在于真核生物中。一般通过非完全碱基互补配对方式识别靶基因mRNA3非翻译区(3UTR)的序列元件，在转录后水平负调控靶基因的表达。miRNA作为一类最为庞大的基因表达调控因子，对个体的生长发育至关重要，同时与癌症、糖尿病、神经退行性疾病等人类重大疾病发生发展密切相关。而目前对miRNA在癌症发生发展中的功能机制最受关注。大量研究表明，许多miRNA的表达在肿瘤起始与恶性转化中被异常调控，其中一部分在肿瘤组织中被下调的miRNA往往抑制促癌基因的表达，表现为抑癌基因;而另一部分miRNA通常在肿瘤组织中表达上调，抑制抑癌基因的表达，发挥促癌作用，被称为致癌型miRNA(oncomiRNA，oncomiR)。本博士学位研究论文主要以人乳腺癌和胰腺癌为研究系统，以两个在肿瘤组织中异常表达的miRNAs--miR-155与miR-193a为研究对象，分别探索了miR-155在乳腺癌细胞、miR-193a在胰腺癌细胞中的功能和作用机制。 1.miR-155通过下调酪氨酸蛋白激酶受体(ErbB2)表达抑制ErbB2诱导的乳腺上皮细胞恶性转化。ErbB2作为乳腺癌的一个标志物，约在50％-60％的非侵袭性乳腺癌、25％的浸润性乳腺癌中高表达，在乳腺肿瘤的起始和恶性转化进程中发挥重要作用，但目前对ErbB2在乳腺癌细胞中被异常调控的分子机制尚不完全清楚。本博士学位论文通过分析miR-155与ErbB2在临床乳腺癌样本中的表达发现，被定义为致癌型的miR-155与ErbB2在ErbB2阳性乳腺癌组织中的表达呈负相关。进一步发现，miR-155通过靶向抑制ErbB2转录激活因子HDAC2和直接靶向结合ErbB2 mRNA编码区等两种不同方式，同时在转录和转录后抑制ErbB2表达。有趣的是，ErbB2阳性乳腺癌临床药物Trastuzumab(ErbB2人源化单抗，也称为Herceptin)可通过诱导miR-155的表达而降低ErbB2阳性乳腺癌细胞中ErbB2的表达。更重要的是，功能性实验研究显示，miR-155可抑制ErbB2诱导的人乳腺上皮细胞恶性转化。这些结果揭示了miR-155:ErbB2调控轴在乳腺上皮细胞恶性转化中的功能，同时揭示了miR-155在乳腺癌中一种全新的功能模式。 2.Insulin通过调控miR-193a/Dishevelled3促进胰腺癌进展。胰腺癌为高致死率、易转移的癌症之一。诱发胰腺癌的病因多种多样，而流行病学统计发现，糖尿病与胰腺癌发生有较强的相关性。本博士学位论文探索了糖尿病的主要治疗药物胰岛素(insulin)对胰腺癌发生发展的影响。我们发现，insulin促进胰腺癌细胞增殖和迁移。有趣的是，来源于伴有糖尿病、接受insulin治疗病人的胰腺癌组织中miR-193a的表达水平显著下调;同时，insulin处理胰腺癌细胞也导致miR-193a的表达水平下调，显示insulin可抑制胰腺癌细胞中miR-193a的表达。深入研究发现，insulin主要通过上调miR-193a转录抑制因子c-Myc抑制miR-193a表达，并促进胰腺癌细胞增殖和迁移。进一步发现，miR-193a直接靶向抑制Wnt/β-Catenin信号通路中的上游正调控因子DVL3，在胰腺癌细胞中发挥抑癌作用。综上所述，我们的研究结果表明，insulin/c-Myc/miR-193 a/DVL3调控轴在胰腺癌发生发展发挥重要作用;该研究同时为在伴有胰腺癌发生的糖尿病病人中合理使用insulin提供了分子依据。