降糖效果优于吡啶酸铬的基于氨基葡萄糖及其衍生物铬化合物的研究

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Ⅱ型糖尿病是由于机体内分泌出的胰岛素的信号不能够正常传递给接受细胞(Receptorcell)而使细胞的降血糖效率降低而引起的。三价铬离子是过渡金属中唯一可以与胰岛素敏感细胞(Insulinsensitivecell)中“低分子量含铬物质”(Low-molecular-weightCr-bindingsubstance,后被称为chromodulin)重组为完整的holochromodulin来激活胰岛素敏感细胞中的酪氨酸酶,从而增强胰岛素与接受细胞的结合与信号的传递,促进机体内葡萄糖代谢的金属离子。研究者们已经合成了具有营养及治疗作用的各种含铬化合物,三氯化铬,或是中性的铬铝矾溶液在对葡萄糖代谢起促进作用时,其铬离子浓度远远超出了机体正常的生理性浓度范围。三核的丙酸配合物[Cr3O(O2CCH2CH3)6(H2O)3]NO3能以类似chromodulin的机理扩大胰岛素信息,被认为是chromodulin的仿生物质,但其生理活性只有在该化合物的三聚体(trimer)阳离子保持不分解的短暂时间内才得以发挥。烟酸铬类化合物能够促使缺铬的酵母产生二氧化碳,且比食物中的铬更易被吸收,曾被用作营养剂,但是其活性只在特定酸度条件下才得以发挥。吡啶酸铬具有降血脂,降胆固醇的作用;可以调节血糖,增强细胞膜的流动性,增加胰岛素的交互作用速率(rateofinsulininternalization),毒性低;吡啶酸铬可以降低体内胆固醇,低密度脂肪蛋白的浓度,对于遗传所致Ⅱ型糖尿病的患者效果更加显著。但是近期研究表明吡啶酸铬使机体内产生羟基自由基使DNA破裂。另有报导吡啶酸铬将会导致贫血,血小板减少,肝功能紊乱,肾衰,皮炎,发疹性疾病。 甲壳素的脱乙酰化碱性产物壳聚糖(chitosan)因自身的无毒,生物不排拆性,和生物可降解性而被普遍于用作药物载体。壳聚糖分子中含有氨基(-NH2),可使肠内pH值向碱性移动,提高胰岛素的代谢功效。在胃里,壳聚糖可以形成凝胶,具有吸附脂肪、胆汁酸和胆固醇的作用。壳聚糖的单体,即2-脱氧2-氨基葡萄糖(2-deoxy-2-aminoglucose,orglucosamine),是人体细胞膜的重要组成成分,具有降低血压、吸附胆固醇、抗菌、抑菌、作用。氨基葡萄糖酸可以经氨基葡萄糖进行基团选择性氧化而得到,也被广泛用作与金属离子结合合成药物。 铬化合物的安全性及副作用在很大程度上取决于铬离子的配体,本研究以选择一种无毒副作用,细胞亲和性好,且本身具有生理活性的壳聚糖及其水解产物氨基葡萄糖及酸为配体,合成其铬配位化合物为目的,进行了如下研究工作: 1.合成了壳聚糖铬的配合物,并以红外、紫外、差热、元素分析、等离子发射光谱、循环伏安等手段加以表征。所得化合物壳聚糖铬中铬离子与壳聚糖单体的配比关系为1:4。用多平衡理论(Multipleequilibriatheory)研究了在胃液条件下的关于产物壳聚糖铬的本征平衡常数(intrinsicequilibriumconstant)和壳聚糖单元中所包含的等价非相互作的配位点(equivalentnoninteractingsites)的数目,证明了壳聚糖铬在模拟胃液pH值的条件下是以三价铬与壳聚糖单元-氨基葡萄糖的比例为1:3.75的状态下稳定存在。在Cerius2程序基础上用分子力学对该化合物可能的构造进行了理论推测。 2.以氨基葡萄糖为原料与铬酸钾进行反应,一步法合成了氨基葡萄糖酸及衍生物的铬化合物。并以紫外光谱进行跟踪,获得了关于反应的动力学信息,结果表明该反应可分为两步的一级反应,计算了相应的表观速率常数及活化能。 3.并行研究了葡萄糖与铬酸钾的反应、氨基葡萄糖酸为配体与三价铬反应以及,葡萄糖酸与氢氧化铬的反应进行对比研究,推测了氨基葡萄糖与铬酸钾反应产物的合理配位模式,以Cerius2用分子力场进行构型优化拟计算模,推测了各配位模式下的合理构型。 4.利用循环伏安法跟踪研究了葡萄糖、氨基葡萄糖、氨基葡萄糖酸分别与硝酸铬作用的溶液化学,测定计算了不同pH值下的稳定常数及理论配位数。结果表明在胃液酸度条件下,氨基葡萄糖酸的产物比氨基葡萄糖产物稳定,而该条件下葡萄糖不能与铬离子作用,这是由三种化合物分子中的官能团差别所致。 5.用四氧嘧啶引起的高血糖模型小鼠的动物临床实验研究了壳聚糖铬化合物Cr-cts,氨基葡萄糖与铬酸钾的产物在降血糖方面的作用。结果表明壳聚糖的降血糖效果比同剂量的吡啶酸铬的效果略有提高,在营养学方面有利用价值;氨基葡萄糖与铬酸钾产物的降血糖效果较吡啶酸铬有明显提高,尤其模型小鼠餐后半小时的降血糖实验效果更加显著,表明了该产物在营养学及药学方面的潜在价值。
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