【摘 要】
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作为一类抗凝血药物,LMWHs在临床上用于治疗肺栓塞、脑栓塞及手术后预防血栓的形成.在此类药物中,依诺肝素钠是全球销量前20位的药物,年销售额在30-40亿美元.2010年美国F
【机 构】
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中科院上海有机化学研究所,上海市零陵路345号,200032
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作为一类抗凝血药物,LMWHs在临床上用于治疗肺栓塞、脑栓塞及手术后预防血栓的形成.在此类药物中,依诺肝素钠是全球销量前20位的药物,年销售额在30-40亿美元.2010年美国FDA 通过法案,批准依诺肝素钠仿制药物上市,但要求从结构上证明仿制药物与原产家药物具有一致性(Biosimilar).此外,随着肝素越来越多的生物活性(如抗肿瘤活性)被发现,也需要有效的分析方法用于研究结构与生物活性之间的关系.因此,低分子肝素精细结构的分析方法很快成为学术界和制药界关注的焦点.LMWHs是通过酶或化学的方法部分降解肝素获得的.肝素是由L-艾杜糖醛酸(或葡糖醛酸)和N-乙酰葡糖胺(或D-葡糖胺)形成的重复二糖单元构成的高度硫酸化的线性多糖.其结构上的高度非均一性,加上裂解时出现的衍生物,使得LMWHs精细结构的分析异常困难.该文提出一种新的全面分析低分子肝素钠精细结构的策略：即用超高效体积排阻色谱/飞行时间质谱(UPSEC/Q-TOF-MS)对完整的LMWH糖链结构进行Top-down式轮廓分析(profiling),然后用毛细管区带电泳对构成糖链的building blocks进行bottom-up式的定量分析.两种分析方法分别提供互补的结构信息,这样就可以获得构成低分子肝素钠组份以及这些组份的结构全貌.具体讲,就是用UPSEC将LMWHs的所有成份按分子量大小分为24个馏分,这不仅可以获得糖链链长分布数据,也大大简化了质谱图的复杂程度.通过在线连接的Q-TOF-MS获得每一馏分中各异构体的高分辨质谱图.用去卷积质谱数据分析法就可以获得糖链的结构信息,如构成糖链的building blocks、糖链的硫酸化和氨基乙酰化程度等.用这一技术一共鉴定出包括具有1,6-成环结构、非还原端为饱和艾杜糖醛酸,以及糖链数为奇数的70多种寡糖链结构.对糖链的Building blocks的定量分析需要将低分子肝素钠用肝素水解酶彻底水解,然后用毛细管电泳对包括10个二糖,1个三糖,2个四糖,特别重要的是4个带有1,6-成环结构的寡糖衍生物进行分离测定.此外,他们依据硫酸化寡糖的电泳淌度与其电荷-质量比呈线性关系的原理,提出一种用于电泳图中归属那些无法获得标准品的特殊硫酸化寡糖的方法,保证了定量分析的准确性.
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