肿瘤是威胁人类生命健康的主要疾病之一,化疗是主要的治疗手段,肿瘤细胞多药耐药性(multidrug resistance,MDR)的产生是化疗失败的主要原因.谷胱甘肽硫-转移酶(glutathione S-transferases,GSTS)介导的多药耐药是肿瘤多药耐药产生的一个重要机制.在GST的各种同工酶中,人 GSTp一方面作为细胞内一类Ⅱ相解毒酶,参与体内多种内源性和外源性细胞毒性物质的解毒过程;另一方面作为有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途径的调节因子,参与调节细胞生存与凋亡的平衡控制,与人类多种肿瘤细胞耐药性的产生密切相关.人体许多肿瘤细胞都表达高水平的GSTp.因此,GSTp是研究开发新型抗肿药物的新颖靶点.依他尼酸(EA)是GSTp抑制剂,能显著提高许多化疗药物对耐药性肿瘤细胞的细胞毒性.EA与塞替哌合用治疗恶性肿瘤,肿瘤对塞替哌的敏感性提高.但EA副作用大的缺点限制了其在临床上的应用.本文以GSTp为靶点,基于GSTp的结构及其与EA共结晶的模型,设计、合成了15个EA衍生物,测定了所合成化合物对GSTp的抑制活性.化合物的结构通过IR、MS以及1H-NMR确证.体外抑酶活性实验结果表明,在40μM浓度下,EA与目标化合物VI-6,VI-5,VI-7,VI-4的GSTp抑制率分别达到了93.5％,94.6％,89.5％,89.9％和81.4％,在5μM及40μM的浓度下,化合物VI-6的活性高于EA.构效关系表明,苯环上2位、3位双取代时,化合物的活性高于苯环上有一个取代基的化合物;苯环上只有一个取代基时,取代基在3位的活性要强于在2位的活性;α,β-不饱和酮部分α位用甲基取代后,活性高于乙基取代的化合物;羧基的α位有取代基时,其活性增强.