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白介素-12(IL-12)是人和哺乳类动物体内一多功能的细胞因子,在调控激活Th1细胞介导的免疫反应和炎症性疾病中发挥着重要作用.病原微生物感染机体后激活吞噬类细胞产生IL-12,IL-12进一步诱导T细胞和NK细胞产生IFN-γ,IFN-γ可进一步刺激吞噬细胞产生IL-12,从而在感染早期形成一正反馈放大信号,诱导Th1细胞介导的细胞免疫和激活NK细胞的杀伤活性,以抑制微生物的感染.但是，此正反馈信号的过度激活则可引起免疫病理损伤。IL-12信号自调控在这一过程中发挥着重要的调控作用，但是相应的分子机制还有待进一步的完善。本研究检测了持续的IL-12刺激对人外周血NK细胞的作用及相应的分子机制。研究结果显示，IL-12刺激早期可通过激活JAK/STAT4信号途径促进IFN-γ的产生和增强NK细胞的杀伤活性，随着刺激时间的延长，IL-12可通过上调靶向于STAT4（IL-12信号通路关键信号分子）的miR-132、miR-212和miR-200a的表达．miR-132、miR-212和miR-200a特异性的靶向STAT4mRNA的3’-UTR，并且受IL-12调控，可反馈性负调控STAT4分子表达，进而降低STAT4的表达，使JAK/STAT4信号通路受阻，反应性降低，从而使IL-12刺激IFN-γ产生的能力减弱，再随着刺激时间的延长，IL-12信号途径的长期激活使ROS，过度累积，从而损害线粒体的完整性，激活线粒体介导的凋亡通路，诱导NK细胞凋亡，最终使IL-12激活NK细胞产生的所有效应终止。进一步的研究显示，miR-132、miR-212和miR-200a高表达可模拟持续的IL-12刺激诱导NK细胞对进一步IL-12刺激的低反应性，而miR-132、miR-212和miR-200a抑制物则可逆转持续的IL-12刺激诱导的NK细胞低反应性。此研究结果揭示了IL-12信号通路在NK细胞的自调控机制，丰富了炎症晚期机体免疫系统限制过度炎症反应发生的分子机制，同时也在细胞水平阐明了IL-12在临床应用中出现低反应性的分子机制，为IL-12进一步在临床抗感染和抗肿瘤中的应用提供了理论指导。