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关键词 雌激素调节剂 骨质疏松
补充雌激素可有效地预防绝经后雌激素降低所致的骨质疏松并骨折的危险性。人们力图寻找一种“既保留雌激素对骨的保护作用，又可避免长期应用可能对某些器官和组织产生不良反应的药物，用于绝经后妇女防治骨质疏松。选择性雌激素受体调节剂(SERM)因具有上述特征而引起了人们的普遍关注，现对SERM作一综述。
SERM的特征、分类及作用机理
SERM的特征及分类：SERM是人工合成的非甾体类化合物，能选择性地結合体内不同部位和组织的雌激素受体，表现出不同的生理效应。与骨成骨与破骨细胞和心血管系统(血管内皮细胞)的雌激素受体结合，表现出雌激素作用，抑制破骨细胞介导的骨吸收，降低血清胆固醇和低密度脂蛋白；而与乳腺(乳腺细胞)和子宫内膜部位(上皮及肌层细胞等)的雌激素受体结合，则表现出抗雌激素作用，抑制乳腺细胞和子宫内膜上皮细胞的增生[1，2]。
SERM依其结构可分为3大类型[2]：①三苯乙烯的衍生物：代表为三苯氧胺(tamoxifen，TAM)；②二氢萘的衍生物：代表为萘氧啶(nafoxidine，NAF)；③苯并噻吩的衍生物：代表为雷诺昔酚(raloxifene，RAL)。
SERM的作用机理：一般认为SERM的组织选择性与其结构有密切关系。它可能通过自身结构变化，或在不同的组织中与不同的雌激素受体亚型结合后而产生结构改变，以及与雌激素受体结合后通过各细胞间的相互影响，在不同的组织和部位发挥不同的生理效应。
SERM治疗绝经后骨质疏松
动物实验：大量的动物实验表明，SERM特别是RAL对雌性去势大鼠具有多种作用，表现为对骨及血脂具有雌激素保护作用，对乳腺及子宫具有抗雌激素作用。
对骨代谢的影响：给去势2周后的大鼠分别给予TAM［3mg/(kg•日)］、RAL［3mg/(kg•日)］或乙炔雌二醇［0．1mg/(kg•日)］连续3周，发现在治疗14天后，乙炔雌二醇组血清骨钙素比对照组低34%，TAM和RAL组则分别比对照组低20%和28%。尿胶原吡啶交联水平在治疗14天后，上述3组均低于对照组(P<0．05)，达到了假手术组水平：而且RAL与尿胶原吡啶水平呈依赖关系，其半数有效剂量为0．1mg/kg。说明TAM、RAL和乙炔雌二醇均可降低由于去势而造成的高骨转换率，从而防止急剧骨丢失的发生。
对骨微结构的影响：对7月龄的去势大鼠予单独或联合用LY353381 HCl(一种RAL类似物)、甲状旁腺素(PTH)、结合马雌激素(倍美力)的研究显示，在实验范围内的LY353381 HCl浓度(0．01～1mg/kg)可以显著预防去势大鼠胫骨、股骨及腰椎部松质骨小梁的重吸收及骨量的丢失。
对骨密度的影响：Sato等研究发现，RAL、TAM及NAF具有阻止去势大鼠骨密度降低的作用，并呈剂量依赖关系。当分别给予RAL(1mg/kg)和TAM(10mg/kg)时，用药组骨密度显著高于未用药组，但与假手术组无显著差异。
对体重及子宫的影响：RAL不增加去势大鼠的体重及子宫重量，而雌激素及TAM则可使去势大鼠的体重及子宫重量显著增加。雌激素和TAM显著增加子宫内膜厚度，而RAL对子宫内膜的影响作用较小。
对血脂的影响：应用TAM、RAL及乙炔雌二醇对去势大鼠治疗4 天后，其血清胆固醇水平均低于对照组；治疗21天后，乙炔雌二醇组的胆固醇水平虽仍低于对照组，但比治疗初期上升了6．4倍，而TAM、RAL组仅分别上升了1．4倍和1．5倍(仍显著低于乙炔雌二醇组)。提示SERM对血清胆固醇水平具有较长期的抑制作用。
临床研究：Balfour等报道[3，4]，将143例绝经后至少有1处明显脊椎骨折和骨密度降低的妇女，随机予RAL 60mg/日(RAL 60组)、RAL 120mg/日(RAL 120组)及钙750mg/日加VitD 4001U/日(对照组)治疗，进行为期1年的前瞻性双盲对照研究。结果与对照组比较，RAL 60和RAL 120组的骨转换指标均有显著下降。
在另一项对601例绝经后妇女(年龄45～60岁，绝经时间2～8年)连续24个月每天分别给予RAL 30mg、60mg、150mg或安慰剂的多中心随机双盲对照研究中发现，与接受安慰剂组比较，接受RAL的各剂量组骨转换指标(血清骨钙素、骨性碱性磷酸酶及尿I型前胶原羧基端肽片段/肌酐的比值)均有显著下降，血清骨钙素和尿I型前胶原羧基端肽片段/肌酐的比值在治疗后6～9个月开始下降并维持至结束，血清骨性碱性磷酸酶在治疗后12个月开始下降并保持不变直至结束；在治疗结束时，RAL 60mg/日组的上述3个指标分别降低15．0%、23．1%和34．0%。骨密度(如腰椎、髋部等)在RAL各剂量组均较安慰剂组有显著增加。
雌激素仍然是绝经后妇女激素补充治疗的首选药物。虽然动物实验及临床观察已经证明，RAL及其类似物有可能在防治骨质疏松及心血管疾病方面代替雌激素，但目前的临床研究还不充分利完善，在药物剂量、用药方案及人群选择方面都值得进一步探讨。
参考文献
1 Turner CH,Sato M,Bryant HU.Raloxifene preserves bone strength and bone mass in ovariectomized rats.Endocrinology,1994,135:2001-2005.
2 Black LJ,Sato M,Rowley ER,et al.Raloxifene(LYl39481 HCI)prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats.J C1in lnvest,1994,93:63-69.
3 Balfour JA，Goa KL.Raloxifene.Drugs Aging，1998，12：335-341.
4 Delmas PD,Bjarnan NH，Mitlak BH,et al.Effects of raloxifene on bone mineral density,serum cholesterol concentrations,and uterine endometrium in postmenopausal women.N Eng l J Med,1997,337:164l-1647.
补充雌激素可有效地预防绝经后雌激素降低所致的骨质疏松并骨折的危险性。人们力图寻找一种“既保留雌激素对骨的保护作用，又可避免长期应用可能对某些器官和组织产生不良反应的药物，用于绝经后妇女防治骨质疏松。选择性雌激素受体调节剂(SERM)因具有上述特征而引起了人们的普遍关注，现对SERM作一综述。
SERM的特征、分类及作用机理
SERM的特征及分类：SERM是人工合成的非甾体类化合物，能选择性地結合体内不同部位和组织的雌激素受体，表现出不同的生理效应。与骨成骨与破骨细胞和心血管系统(血管内皮细胞)的雌激素受体结合，表现出雌激素作用，抑制破骨细胞介导的骨吸收，降低血清胆固醇和低密度脂蛋白；而与乳腺(乳腺细胞)和子宫内膜部位(上皮及肌层细胞等)的雌激素受体结合，则表现出抗雌激素作用，抑制乳腺细胞和子宫内膜上皮细胞的增生[1，2]。
SERM依其结构可分为3大类型[2]：①三苯乙烯的衍生物：代表为三苯氧胺(tamoxifen，TAM)；②二氢萘的衍生物：代表为萘氧啶(nafoxidine，NAF)；③苯并噻吩的衍生物：代表为雷诺昔酚(raloxifene，RAL)。
SERM的作用机理：一般认为SERM的组织选择性与其结构有密切关系。它可能通过自身结构变化，或在不同的组织中与不同的雌激素受体亚型结合后而产生结构改变，以及与雌激素受体结合后通过各细胞间的相互影响，在不同的组织和部位发挥不同的生理效应。
SERM治疗绝经后骨质疏松
动物实验：大量的动物实验表明，SERM特别是RAL对雌性去势大鼠具有多种作用，表现为对骨及血脂具有雌激素保护作用，对乳腺及子宫具有抗雌激素作用。
对骨代谢的影响：给去势2周后的大鼠分别给予TAM［3mg/(kg•日)］、RAL［3mg/(kg•日)］或乙炔雌二醇［0．1mg/(kg•日)］连续3周，发现在治疗14天后，乙炔雌二醇组血清骨钙素比对照组低34%，TAM和RAL组则分别比对照组低20%和28%。尿胶原吡啶交联水平在治疗14天后，上述3组均低于对照组(P<0．05)，达到了假手术组水平：而且RAL与尿胶原吡啶水平呈依赖关系，其半数有效剂量为0．1mg/kg。说明TAM、RAL和乙炔雌二醇均可降低由于去势而造成的高骨转换率，从而防止急剧骨丢失的发生。
对骨微结构的影响：对7月龄的去势大鼠予单独或联合用LY353381 HCl(一种RAL类似物)、甲状旁腺素(PTH)、结合马雌激素(倍美力)的研究显示，在实验范围内的LY353381 HCl浓度(0．01～1mg/kg)可以显著预防去势大鼠胫骨、股骨及腰椎部松质骨小梁的重吸收及骨量的丢失。
对骨密度的影响：Sato等研究发现，RAL、TAM及NAF具有阻止去势大鼠骨密度降低的作用，并呈剂量依赖关系。当分别给予RAL(1mg/kg)和TAM(10mg/kg)时，用药组骨密度显著高于未用药组，但与假手术组无显著差异。
对体重及子宫的影响：RAL不增加去势大鼠的体重及子宫重量，而雌激素及TAM则可使去势大鼠的体重及子宫重量显著增加。雌激素和TAM显著增加子宫内膜厚度，而RAL对子宫内膜的影响作用较小。
对血脂的影响：应用TAM、RAL及乙炔雌二醇对去势大鼠治疗4 天后，其血清胆固醇水平均低于对照组；治疗21天后，乙炔雌二醇组的胆固醇水平虽仍低于对照组，但比治疗初期上升了6．4倍，而TAM、RAL组仅分别上升了1．4倍和1．5倍(仍显著低于乙炔雌二醇组)。提示SERM对血清胆固醇水平具有较长期的抑制作用。
临床研究：Balfour等报道[3，4]，将143例绝经后至少有1处明显脊椎骨折和骨密度降低的妇女，随机予RAL 60mg/日(RAL 60组)、RAL 120mg/日(RAL 120组)及钙750mg/日加VitD 4001U/日(对照组)治疗，进行为期1年的前瞻性双盲对照研究。结果与对照组比较，RAL 60和RAL 120组的骨转换指标均有显著下降。
在另一项对601例绝经后妇女(年龄45～60岁，绝经时间2～8年)连续24个月每天分别给予RAL 30mg、60mg、150mg或安慰剂的多中心随机双盲对照研究中发现，与接受安慰剂组比较，接受RAL的各剂量组骨转换指标(血清骨钙素、骨性碱性磷酸酶及尿I型前胶原羧基端肽片段/肌酐的比值)均有显著下降，血清骨钙素和尿I型前胶原羧基端肽片段/肌酐的比值在治疗后6～9个月开始下降并维持至结束，血清骨性碱性磷酸酶在治疗后12个月开始下降并保持不变直至结束；在治疗结束时，RAL 60mg/日组的上述3个指标分别降低15．0%、23．1%和34．0%。骨密度(如腰椎、髋部等)在RAL各剂量组均较安慰剂组有显著增加。
雌激素仍然是绝经后妇女激素补充治疗的首选药物。虽然动物实验及临床观察已经证明，RAL及其类似物有可能在防治骨质疏松及心血管疾病方面代替雌激素，但目前的临床研究还不充分利完善，在药物剂量、用药方案及人群选择方面都值得进一步探讨。
参考文献
1 Turner CH,Sato M,Bryant HU.Raloxifene preserves bone strength and bone mass in ovariectomized rats.Endocrinology,1994,135:2001-2005.
2 Black LJ,Sato M,Rowley ER,et al.Raloxifene(LYl39481 HCI)prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats.J C1in lnvest,1994,93:63-69.
3 Balfour JA，Goa KL.Raloxifene.Drugs Aging，1998，12：335-341.
4 Delmas PD,Bjarnan NH，Mitlak BH,et al.Effects of raloxifene on bone mineral density,serum cholesterol concentrations,and uterine endometrium in postmenopausal women.N Eng l J Med,1997,337:164l-1647.