【摘 要】
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目的 通过分子动力学模拟研究化合物Cpd-22选择性靶向β分泌酶-1(BACE-1)而非其同源蛋白β分泌酶-2(BACE-2)的选择性机制.方法 采用分子动力学模拟技术,通过均方根偏差计算,
【机 构】
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浙江大学医学院/附属杭州市第一人民医院药学部浙江省临床肿瘤药理与毒理学研究重点实验室,浙江杭州310006
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目的 通过分子动力学模拟研究化合物Cpd-22选择性靶向β分泌酶-1(BACE-1)而非其同源蛋白β分泌酶-2(BACE-2)的选择性机制.方法 采用分子动力学模拟技术,通过均方根偏差计算,评价化合物Cpd-22对BACE-1和BACE-2蛋白波动的影响;通过主成分分析,评价BACE-1和BACE-2蛋白结合Cpd-22的构象分布;通过溶剂可及表面积分析,评价BACE-1和BACE-2蛋白结合Cpd-22的蛋白在溶质中的稳定性;最后,通过结合自由能的计算与关键氨基酸残基,凸显BACE-1和BACE-2蛋白结合Cpd-22选择性差异的关键氨基酸残基.结果 均方根偏差结果显示化合物Cpd-22在BACE-1中的波动明显小于在BACE-2中,说明Cpd-22在BACE-1中更为稳定.主成分分析研究显示,Cpd-22在BACE-1的构象相比BACE-2中的分布更为集中,验证了Cpd-22在BACE-1的构象变化小的结论.溶剂可及表面积分析同样显示,在溶质中,Cpd-22在BACE-1中的构象相比在BACE-2中更为稳定.关键氨基酸残基分解显示,氢键相互作用的关键氨基酸残基包括Gln97、Gly98等,是Cpd-22选择性靶向BACE-1的关键.结论 本研究从动态结构上分析了选择性靶向BACE-1的构象变化和关键氨基酸残基,为后续靶向BACE-1的选择性抑制剂提供了设计思路.
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