【摘 要】
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靶向蛋白降解(Targeted protein degradation,TPD)技术利用细胞内天然存在的两大蛋白降解系统:泛素化-蛋白酶体系统与溶酶体降解途径实现对疾病相关蛋白的特异、高效降解,从而达到疾病治疗的效果.相较于传统的小分子抑制剂,基于TPD技术的药物在靶点蛋白的选择上限制性更小,能够作用于“无成药性”的蛋白,从而拥有更为丰富的靶点库.与在基因、mRNA层面干扰蛋白表达的技术相比,TPD药物具有特异、快速以及不受蛋白翻译后修饰约束等特点.在过去的20年里,基于TPD技术的各类降解系统层出不穷,
【机 构】
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厦门大学生命科学学院厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心,福建厦门 361102;厦门大学公共卫生学院厦门大学分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室,福建厦门 361102;厦门大学生命科学
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靶向蛋白降解(Targeted protein degradation,TPD)技术利用细胞内天然存在的两大蛋白降解系统:泛素化-蛋白酶体系统与溶酶体降解途径实现对疾病相关蛋白的特异、高效降解,从而达到疾病治疗的效果.相较于传统的小分子抑制剂,基于TPD技术的药物在靶点蛋白的选择上限制性更小,能够作用于“无成药性”的蛋白,从而拥有更为丰富的靶点库.与在基因、mRNA层面干扰蛋白表达的技术相比,TPD药物具有特异、快速以及不受蛋白翻译后修饰约束等特点.在过去的20年里,基于TPD技术的各类降解系统层出不穷,相关研究成果在近些年呈爆发式增长,更令人兴奋的是,2019年两种基于TPD技术的治疗性药物进入临床阶段并初步显示出良好的治疗效果.虽然TPD技术的发展处于起步阶段,目前仍存在诸多缺陷,但凭借其独有的优势,在不久的将来,该技术必将成为药物研发的主要手段之一,同时,也将给学术界和产业界带来前所未有的机遇.本综述详细介绍了基于TPD技术的不同降解系统的研究现状,阐述了各系统在疾病治疗中的应用,系统地总结了各自的优势和不足,以期为TPD技术在科学研究和药物研发中的进一步应用提供理论指导.
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肺部菌群及肠道菌群与肺癌密切相关,研究发现与健康人群相比肺癌患者的肺部及肠道菌群发生失调,即菌群组成结构发生显著改变.随着“肠-肺轴”概念的提出,肺部及肠道菌群在人体内的紧密联系越发受到重视,因此关于肺部及肠道菌群的研究对于阐明肺癌的发生发展机制有重要的指引作用.文中综述了肺癌患者肺部及肠道菌群的组成特点及可能的互作机制,强调了肠-肺轴中免疫系统的重要性,最后总结了肺部及肠道菌群对肺癌临床治疗的影响,并对肺部及肠道菌群可作为肺癌早期诊断与治疗的新颖靶点进行了展望.
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银屑病被认为是一种T细胞主导的炎症性疾病,其发病与肠道菌群失调密切相关.脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis,BF)可通过调节T细胞的细胞因子表达起抗炎作用.目前尚无脆弱拟杆菌用于治疗银屑病的相关报道,文中率先探究脆弱拟杆菌BF839对银屑病的治疗效果.选择2019年4月至2019年10月广州医科大学附属第二医院就诊的27例银屑病患者,维持原治疗不变,口服脆弱拟杆菌BF83912周,对比治疗前后银屑病皮损面积与严重程度指数(Psoriasis area and severity index
细菌性阴道炎(Bacterial vaginosis,BV)是由患者阴道内菌群失调导致的一类疾病.当前常规的抗生素疗法可进一步加剧阴道菌群失衡、破坏阴道酸性环境、导致耐药,因此其对BV治愈率低,复发率高.作为一种新兴的活菌疗法,阴道菌群移植(Vaginal microbiota transplantation,VMT)直接将健康妇女完整的阴道菌群“嫁接”给患者,可迅速恢复患者阴道菌群的平衡,改善患者的整体健康.文中对VMT的发展历程进行了回顾,讨论了VMT发展过程中面临的难题及发展方向,以期寻求新的治疗B
作为三大主要营养物质之一,膳食脂肪为人体提供能量和营养.膳食脂肪摄入不当会破坏肠道微生物的稳态,影响宿主的代谢状况,增加慢性疾病发生的风险.建立疾病动物模型是研究肠道微生物与宿主健康的重要手段.文中综述了膳食脂质的数量和种类、肠道微生物和宿主代谢之间的相互作用及其可能的作用机制,阐述了基于不同的疾病动物模型,膳食脂质影响肠道微生物的结构和功能,以及对宿主代谢的调节,为深入了解膳食脂质、肠道微生态和宿主健康三者之间的关系提供了依据.
帕金森病(Parkinson\'s disease,PD)是中老年人群常见的神经退行性疾病.PD患者常在疾病早期出现胃肠道症状.多项研究证实,肠道菌群参与了PD的疾病过程.粪菌移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)作为一种有效的重建患者整体肠道菌群的方法,显示出了对PD的潜在治疗作用.文中着重围绕FMT治疗PD的基础和临床研究进行综述.
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