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摘要 单味中药治疗心血管疾病分子机制涉及抗氧化应激、抗纤维化、抑制细胞凋亡、抗炎症和改善线粒体功能等方面，现对单味中药在心血管疾病中的作用进行综述，旨在为心血管病的防治提供参考。
关键词 中药有效成分;分子机制;心血管病变;氧化应激;纤维化;细胞凋亡;炎症;线粒体
Molecular Mechanism of the Effective Ingredients of Single Chinese Medicinal Against Cardiovascular Diseases
CHEN Cong1， XIA Junyan2， LI Dong2， LIN Qian1
（1 Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China; 2 Dongfang Hospital，
Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China）
Abstract The molecular mechanism of single Chinese medicinal in the treatment of cardiovascular disease involves anti-oxidative stress， anti-fibrosis， inhibition of cell apoptosis， anti-inflammatory and improvement of mitochondrial function etc. This paper reviews the role of single Chinese medicinal in cardiovascular disease， in order to provide reference for the prevention and treatment of cardiovascular disease.
Keywords Active ingredients of Chinese medicinal; Molecular mechanism; Cardiovascular disease; Oxidative stress; Fibrosis; Apoptosis; Inflammation; Mitochondria
中圖分类号：R284文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.15.026
近年来，青蒿素在疟疾治疗中的成功范例引起了人们对丰富的中草药资源的关注。心血管疾病领域的临床前研究已经对单味中药成分进行了广泛的分析，并显示了它们的抗氧化应激，抗纤维化，抑制细胞凋亡，抗炎症和改善线粒体功能的活性，这表明源自单味中药的成分可能成为拮抗心血管病变的宝贵来源。现针对中药有效成分拮抗心血管病变的作用机制研究进展做一综述，以期对临床合理应用中药治疗心血管疾病提供理论依据。
1 抗氧化应激
氧化应激是心血管病变的主要原因之一，正常细胞由于存在超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD），过氧化氢酶（Catalase，CAT），过氧化物酶（Peroxidase，POD）以及谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）等抗氧自由基酶系统，通过清除过量的活性氧类（Reactive Oxygen Species，ROS）使细胞免于损伤。病变损伤使得细胞内还原型辅酶Ⅱ（Nicotinamide Adenine Dinucleotidephosphate，NADPH）、一氧化氮合酶（NOS）、黄嘌呤氧化酶（XOD）及线粒体中的电子传递（ETC）产生氧化损伤的过程，从而影响血管内皮，降低内皮细胞对一氧化氮（NO）生物利用度，并通过介导内皮损伤，引起功能障碍[1]。如心肌缺血再灌注时由于抗氧能力下降，氧化应激诱导白细胞趋化性和炎症的产生造成严重的心肌细胞损伤，影响心功能即心脏收缩功能[2]。钙超载和氧化应激水平升高导致线粒体膜和电子传递链的损伤，线粒体通透性转换孔的开放和线粒体氧化磷酸化的解偶联，这些变化随后引发线粒体结构和功能的改变，导致细胞代谢减少[3]。
研究表明，中药黄连的提取物小檗碱可以减少心肌超氧化物生成，提高MDA含量和SOD活性，并减轻中性粒细胞浸润和炎症反应，从而保护心肌免受心肌再灌注心肌氧化应激损伤[4]。从补骨脂（豆科）种子中分离出来的单萜酚，补骨脂酚（BAK）通过激活SIRT1/PGC-1a通路，可以减弱线粒体氧化损伤，并且增加线粒体琥珀酸脱氢酶，细胞色素氧化酶和线粒体超氧化物歧化酶的活性，保护心肌细胞[5]。其他中药有效成分抗氧化应激的分子机制见表1。
2 抗纤维化
心肌纤维化（Myocardial Fibrosis，MF）是以细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）分泌增加及过量沉淀为特点的，由于细胞外基质的合成与降解失调，各类心肌细胞胶原排列紊乱，比例失衡，是多种心肌疾病、心力衰竭及心律失常等心脏疾病的主要原因之一[11]。心肌纤维化是高血压、心肌梗死、病毒性心肌炎、动脉粥样硬化、糖尿病、心力衰竭等多种心血管疾病共同的病理产物。其作用机制多复杂，与氧化应激、炎症介质、生长因子等相关。心肌纤维化的调控因子中，TGF-β参与成纤维细胞的分化、增殖、ECM的生成与迁移。TGF-β家族包含5种同型调节蛋白，TGF-β1是其主要亚型，Smads蛋白是其信号转导分子。心肌成纤维细胞包含5种胶原蛋白，以Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维为主。TGF-β1介导胶原纤维表达和纤联蛋白合成上升及分解下降[11]。Wnt通路包含的主要有Wnt蛋白20种，并参与心肌细胞分化、增殖、凋亡，并在细胞极性和细胞衰老中具有重要作用。Wnt通路又分为经典和非经典通路，非经典通路分为，Wnt/Ca2+信号通路、平面细胞极性通路[12]。 对于中药有效成分抗纤维化的研究较多。因此，中药能够抵抗心肌纤维化的物质基础是由于其成分较为复杂性，但也增加了对具体成分的研究增加了难度。所以，中药有效成分的研究更有利于说明中药疗效的内在机制。具体中药有效成分的研究见表2。
3 抑制细胞凋亡
细胞凋亡（Apoptosis）由多种心血管疾病导致的低氧、氧化应激等刺激诱导并发生，该机制进一步是心血管疾病恶化重要因素之一[21]。心肌细胞凋亡由凋亡效应物Caspase引发级联反应，诱导细胞凋亡。Caspase可由内在途径（线粒体凋亡途径）激活[22]，内在途径中，细胞色素C（CytC）介导，通过Bcl-2蛋白家族调节。另一方面，死亡受体Fas与配体结合，可启动死性信号转导，引起细胞凋亡。许多中药有效成分都可通过抑制Bax、cyt-c、Caspase和上调Bcl-2等线粒体途径机制抑或者通过抑制外在途径方式，抑制细胞凋亡保护心肌。如和厚朴酚在STZ诱导的糖尿病1型大鼠模型中通过SIRT1-Nrf2信号通路，增加Bcl-2/Bax比例，并减少Cleaved Caspase 3和胞质细胞色素C的表达，从而抑制细胞凋亡。见表3。
4 抗炎症
作为影响心血管事件发生的关键因素[28]，炎症反应在心血管疾病中具有重要的促进作用。例如，随着对冠心病研究的不断深入，炎症贯穿了动脉粥样硬化的各个阶段，从脂质条纹的形成，到斑块破裂。抗炎治疗被认为治疗心血管疾病最有前途的干预靶点[29]。参与心血管疾病炎症过程的包括细胞成分（单核细胞、巨噬细胞及淋巴细胞等），炎症介质（IL-1、IL-6、TNF、AngⅡ等）。中药被应用于治疗心血管疾病过程中，抗炎是其主要机制之一。
中药成分槲皮素是一种AMPK的激动剂，在氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的内皮细胞氧化损伤模型中，通过激活AMPK，并通过抑制NOX2、NOX4减少氧化应激损伤，并提高eNOS，改善内皮细胞功能。萝卜硫素是一种天然存在于广泛食用的蔬菜中的异硫氰酸酯，特别是西兰花，在糖尿病的心脏保护中起着重要作用。在2型糖尿病（T2DM）诱导的心肌病模型中，通过LKB1/AMPK信号通路下调PAI-1，TNF-α，CTGF，TGF-β，3-NT等，改善心脏的炎症反应，从而预防T2DM诱导的脂毒性和心肌病[30]。见表4。
5 改善线粒体功能
心脏对线粒体产生的能量代谢具有高度依赖性，心肌细胞中线粒体占据心肌体积的30%，每天通过氧化磷酸化并使用脂肪酸作为底物，合成6～7 kg的ATP[31]。使心脏ATP供应与需求相匹配，对于满足心脏兴奋与收缩偶合的需求至关重要。线粒体除了作为供应能源的关键外，还在细胞内充当钙库，参与细胞凋亡和坏死途径，以及充当Krebs循环和脂肪酸β-氧化的代谢枢纽[32]。而受损的线粒体除产生的ATP更少，并产生危险量的活性氧（ROS），累积的ROS可能会破坏线粒体DNA，膜脂和呼吸系统复合蛋白，导致氧化破坏的灾难性前饋循环，最终导致细胞死亡，因此，维持健康的线粒体功能对于心脏稳态至关重要[33-35]。见表5。
6 结论
我们全面回顾了单味中药成分在拮抗心血管疾病方面所做的努力，并着重指出了其对心血管疾病拮抗作用的证据和相关机制，希望对进一步开发潜在的治疗策略提供新的见解。
尽管在临床前研究中中药成分在拮抗心血管病变取得了很大进展，但尚未将其转化为可用于人类受试者的临床药物。以缺乏生物利用度为代表的一系列障碍阻碍了中药活性成分进一步使用以及开发，此外，在研究中药活性成分拮抗心血管病变中，采用不同的研究模型会导致差异。总体而言，基础、临床研究人员以及临床医生的协调努力对于增进我们对单味中药成分潜在健康益处的理解至关重要。
参考文献
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（2020-03-13收稿 責任编辑：杨觉雄）
本期责任编辑：徐颖
基金项目：国家自然科学基金委员会青年科学基金项目（81803906）;林谦北京市中医局科技提升项目（2012C01）
作者简介：陈聪（1991.10—），男，博士研究生在读，研究方向：气血相关理论与心血管疾病的临床和基础研究，E-mail：706427081@qq.com
通信作者：林谦（1962.05—），女，博士，主任医师，研究方向：气血相关理论与心血管疾病的临床和基础研究;心气虚证的实质研究;中西医结合防治冠状动脉介入治疗后再狭窄研究;循证医学与中西医结合心血管病研究，E-mail：linqian62@126.com
关键词 中药有效成分;分子机制;心血管病变;氧化应激;纤维化;细胞凋亡;炎症;线粒体
Molecular Mechanism of the Effective Ingredients of Single Chinese Medicinal Against Cardiovascular Diseases
CHEN Cong1， XIA Junyan2， LI Dong2， LIN Qian1
（1 Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China; 2 Dongfang Hospital，
Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China）
Abstract The molecular mechanism of single Chinese medicinal in the treatment of cardiovascular disease involves anti-oxidative stress， anti-fibrosis， inhibition of cell apoptosis， anti-inflammatory and improvement of mitochondrial function etc. This paper reviews the role of single Chinese medicinal in cardiovascular disease， in order to provide reference for the prevention and treatment of cardiovascular disease.
Keywords Active ingredients of Chinese medicinal; Molecular mechanism; Cardiovascular disease; Oxidative stress; Fibrosis; Apoptosis; Inflammation; Mitochondria
中圖分类号：R284文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.15.026
近年来，青蒿素在疟疾治疗中的成功范例引起了人们对丰富的中草药资源的关注。心血管疾病领域的临床前研究已经对单味中药成分进行了广泛的分析，并显示了它们的抗氧化应激，抗纤维化，抑制细胞凋亡，抗炎症和改善线粒体功能的活性，这表明源自单味中药的成分可能成为拮抗心血管病变的宝贵来源。现针对中药有效成分拮抗心血管病变的作用机制研究进展做一综述，以期对临床合理应用中药治疗心血管疾病提供理论依据。
1 抗氧化应激
氧化应激是心血管病变的主要原因之一，正常细胞由于存在超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD），过氧化氢酶（Catalase，CAT），过氧化物酶（Peroxidase，POD）以及谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）等抗氧自由基酶系统，通过清除过量的活性氧类（Reactive Oxygen Species，ROS）使细胞免于损伤。病变损伤使得细胞内还原型辅酶Ⅱ（Nicotinamide Adenine Dinucleotidephosphate，NADPH）、一氧化氮合酶（NOS）、黄嘌呤氧化酶（XOD）及线粒体中的电子传递（ETC）产生氧化损伤的过程，从而影响血管内皮，降低内皮细胞对一氧化氮（NO）生物利用度，并通过介导内皮损伤，引起功能障碍[1]。如心肌缺血再灌注时由于抗氧能力下降，氧化应激诱导白细胞趋化性和炎症的产生造成严重的心肌细胞损伤，影响心功能即心脏收缩功能[2]。钙超载和氧化应激水平升高导致线粒体膜和电子传递链的损伤，线粒体通透性转换孔的开放和线粒体氧化磷酸化的解偶联，这些变化随后引发线粒体结构和功能的改变，导致细胞代谢减少[3]。
研究表明，中药黄连的提取物小檗碱可以减少心肌超氧化物生成，提高MDA含量和SOD活性，并减轻中性粒细胞浸润和炎症反应，从而保护心肌免受心肌再灌注心肌氧化应激损伤[4]。从补骨脂（豆科）种子中分离出来的单萜酚，补骨脂酚（BAK）通过激活SIRT1/PGC-1a通路，可以减弱线粒体氧化损伤，并且增加线粒体琥珀酸脱氢酶，细胞色素氧化酶和线粒体超氧化物歧化酶的活性，保护心肌细胞[5]。其他中药有效成分抗氧化应激的分子机制见表1。
2 抗纤维化
心肌纤维化（Myocardial Fibrosis，MF）是以细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）分泌增加及过量沉淀为特点的，由于细胞外基质的合成与降解失调，各类心肌细胞胶原排列紊乱，比例失衡，是多种心肌疾病、心力衰竭及心律失常等心脏疾病的主要原因之一[11]。心肌纤维化是高血压、心肌梗死、病毒性心肌炎、动脉粥样硬化、糖尿病、心力衰竭等多种心血管疾病共同的病理产物。其作用机制多复杂，与氧化应激、炎症介质、生长因子等相关。心肌纤维化的调控因子中，TGF-β参与成纤维细胞的分化、增殖、ECM的生成与迁移。TGF-β家族包含5种同型调节蛋白，TGF-β1是其主要亚型，Smads蛋白是其信号转导分子。心肌成纤维细胞包含5种胶原蛋白，以Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维为主。TGF-β1介导胶原纤维表达和纤联蛋白合成上升及分解下降[11]。Wnt通路包含的主要有Wnt蛋白20种，并参与心肌细胞分化、增殖、凋亡，并在细胞极性和细胞衰老中具有重要作用。Wnt通路又分为经典和非经典通路，非经典通路分为，Wnt/Ca2+信号通路、平面细胞极性通路[12]。 对于中药有效成分抗纤维化的研究较多。因此，中药能够抵抗心肌纤维化的物质基础是由于其成分较为复杂性，但也增加了对具体成分的研究增加了难度。所以，中药有效成分的研究更有利于说明中药疗效的内在机制。具体中药有效成分的研究见表2。
3 抑制细胞凋亡
细胞凋亡（Apoptosis）由多种心血管疾病导致的低氧、氧化应激等刺激诱导并发生，该机制进一步是心血管疾病恶化重要因素之一[21]。心肌细胞凋亡由凋亡效应物Caspase引发级联反应，诱导细胞凋亡。Caspase可由内在途径（线粒体凋亡途径）激活[22]，内在途径中，细胞色素C（CytC）介导，通过Bcl-2蛋白家族调节。另一方面，死亡受体Fas与配体结合，可启动死性信号转导，引起细胞凋亡。许多中药有效成分都可通过抑制Bax、cyt-c、Caspase和上调Bcl-2等线粒体途径机制抑或者通过抑制外在途径方式，抑制细胞凋亡保护心肌。如和厚朴酚在STZ诱导的糖尿病1型大鼠模型中通过SIRT1-Nrf2信号通路，增加Bcl-2/Bax比例，并减少Cleaved Caspase 3和胞质细胞色素C的表达，从而抑制细胞凋亡。见表3。
4 抗炎症
作为影响心血管事件发生的关键因素[28]，炎症反应在心血管疾病中具有重要的促进作用。例如，随着对冠心病研究的不断深入，炎症贯穿了动脉粥样硬化的各个阶段，从脂质条纹的形成，到斑块破裂。抗炎治疗被认为治疗心血管疾病最有前途的干预靶点[29]。参与心血管疾病炎症过程的包括细胞成分（单核细胞、巨噬细胞及淋巴细胞等），炎症介质（IL-1、IL-6、TNF、AngⅡ等）。中药被应用于治疗心血管疾病过程中，抗炎是其主要机制之一。
中药成分槲皮素是一种AMPK的激动剂，在氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的内皮细胞氧化损伤模型中，通过激活AMPK，并通过抑制NOX2、NOX4减少氧化应激损伤，并提高eNOS，改善内皮细胞功能。萝卜硫素是一种天然存在于广泛食用的蔬菜中的异硫氰酸酯，特别是西兰花，在糖尿病的心脏保护中起着重要作用。在2型糖尿病（T2DM）诱导的心肌病模型中，通过LKB1/AMPK信号通路下调PAI-1，TNF-α，CTGF，TGF-β，3-NT等，改善心脏的炎症反应，从而预防T2DM诱导的脂毒性和心肌病[30]。见表4。
5 改善线粒体功能
心脏对线粒体产生的能量代谢具有高度依赖性，心肌细胞中线粒体占据心肌体积的30%，每天通过氧化磷酸化并使用脂肪酸作为底物，合成6～7 kg的ATP[31]。使心脏ATP供应与需求相匹配，对于满足心脏兴奋与收缩偶合的需求至关重要。线粒体除了作为供应能源的关键外，还在细胞内充当钙库，参与细胞凋亡和坏死途径，以及充当Krebs循环和脂肪酸β-氧化的代谢枢纽[32]。而受损的线粒体除产生的ATP更少，并产生危险量的活性氧（ROS），累积的ROS可能会破坏线粒体DNA，膜脂和呼吸系统复合蛋白，导致氧化破坏的灾难性前饋循环，最终导致细胞死亡，因此，维持健康的线粒体功能对于心脏稳态至关重要[33-35]。见表5。
6 结论
我们全面回顾了单味中药成分在拮抗心血管疾病方面所做的努力，并着重指出了其对心血管疾病拮抗作用的证据和相关机制，希望对进一步开发潜在的治疗策略提供新的见解。
尽管在临床前研究中中药成分在拮抗心血管病变取得了很大进展，但尚未将其转化为可用于人类受试者的临床药物。以缺乏生物利用度为代表的一系列障碍阻碍了中药活性成分进一步使用以及开发，此外，在研究中药活性成分拮抗心血管病变中，采用不同的研究模型会导致差异。总体而言，基础、临床研究人员以及临床医生的协调努力对于增进我们对单味中药成分潜在健康益处的理解至关重要。
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（2020-03-13收稿 責任编辑：杨觉雄）
本期责任编辑：徐颖
基金项目：国家自然科学基金委员会青年科学基金项目（81803906）;林谦北京市中医局科技提升项目（2012C01）
作者简介：陈聪（1991.10—），男，博士研究生在读，研究方向：气血相关理论与心血管疾病的临床和基础研究，E-mail：706427081@qq.com
通信作者：林谦（1962.05—），女，博士，主任医师，研究方向：气血相关理论与心血管疾病的临床和基础研究;心气虚证的实质研究;中西医结合防治冠状动脉介入治疗后再狭窄研究;循证医学与中西医结合心血管病研究，E-mail：linqian62@126.com