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【摘要】 目的 观察血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦治疗原发性高血压患者对血浆高敏C反应蛋白(hs CRP)、内皮素1(ET 1)及一氧化氮(NO)的影响。方法 92例原发性高血压患者服用缬沙坦80 mg/d,连续治疗4周,于服药前后测定hs CRP、NO、ET的血浆浓度。对比观察其浓度的变化。结果 原发性高血压患者经缬沙坦治疗后血压均较治疗前显著下降(P<0.05), 同时可降低高血压患者血浆hs CRP、ET 1含量,升高NO水平含量;观察组hs CRP、ET 1下降水平及NO升高水平优于对照组(P<0.05)。结论 缬沙坦有效降压的同时可改善血管内皮功能,降低炎症反应。
【关键词】缬沙坦;原发性高血压;高敏C反应蛋白;一氧化氮;内皮素 1
Effects of valsartan on hypertension in patients with hs CRP,ET 1 and NO content in
LIU Jin ping.County of Shanxi Province People’s Hospital,Liulon 033300,China
【Abstract】 Objective Observation of angiotensin receptor blocker valsartan in patients with essential hypertension on plasma high sensitivity C reactive protein(hs CRP),endothelin 1(ET 1)and nitric oxide(NO)effects.Methods 92 cases of essential hypertension patients treated with valsartan 80 mg/d,continuous treatment for 4 weeks,on medication before and after the determination of hs CRP,NO,ET plasma concentrations.Comparative observation of its concentration changes.Results The effect of valsartan in patients with essential hypertension than those before treatment after treatment blood pressure decreased significantly(P<0.05),while lowering blood pressure in patients with hs CRP,ET 1 levels,increased NO level content; Observer Group of hs CRP,ET 1 decreased levels and elevated levels of NO than the control group(P<0.05).Conclusion Valsartan can be an effective step down at the same time improve endothelial function,reduce inflammatory response.
【Key words】 Valsartan;Essential hypertension; High sensitivity C reactive protein; Nitric oxide; Endothelin 1
近年研究发现,原发性高血压(essential hypertension,EH)是一种炎性反应性疾病,主要表现在炎性因子对血管内皮功能的影响[1]。高敏C反应蛋白(high sensitivity C reactive protein,hs CRP)与炎症反应关系密切[2],作为急性损伤的标志物,是心血管疾病的危险因素,也是心脑血管疾病严重程度和进展的标志。内皮素 1(endothelin,ET 1)和一氧化氮(nitric oxide,NO)是评价血管内皮功能的有效指标。探讨高血压患者hs CRP与动脉内皮功能的关系对评价大动脉损伤的程度有重要意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料 按照2005年《中国高血压防治指南》诊断标准,收集我院2008年3月至2009年4月的高血压患者92例,收缩压>140 mm Hg和/或舒张压>90 mm Hg。排除标准:继发性高血压,合并严重的心、肝、肾、内分泌及脑血管疾病;高血压病合并严重并发症;存在使用Ang受体拮抗剂的禁忌证,并除外糖尿病、肿瘤、呼吸系统疾病、肾病、冠心病/继发性高血压等。其中男56例,女36例,年龄44~78岁,平均(64.03±6.31)岁。所有病例随机分成两组,观察组47例,其中男27例,女20例,年龄46~74岁,平均(65.26±8.14)岁。对照组45例,其中男29例,女16例,年龄44~71岁,平均(62.54±7.62)岁。两组年龄、性别上差别无显著性意义(P>0.05)。
1.2 研究方法
1.2.1 用药方法 观察组采用常规降压方案(包括钙离子拮抗剂、阿司匹林、β 受体阻滞剂、他汀类),并加用缬沙坦(代文)(北京诺华制药公司产品)80 mg,1次/d,连续治疗4周。对照组仅使用常规的降压方案治疗(包括钙离子拮抗剂、阿司匹林、β 受体阻滞剂、他汀类),连续治疗4周。治疗前后检测所有患者的hs CRP、NO、ET的血浆水平。
1.2.2 标本采集 采血前12 h禁食、烟、酒,当日抽取肘前静脉血3 ml注入10%的二乙胺四乙酸二钠30 μl和抑肽酶40 μl的试管中,混匀,4℃3000 r/min,离心10 min,分离血浆,放至 70℃冰箱保存待测,每3个月集中一次性检测。
1.2.3 检测方法 hs CRP采用颗粒增强的免疫散射比浊法定量测定,正常值范围为0.1~5.2 mg/L,灵敏度0.2 mg/L。NO含量采用酶标法测定,试剂盒购自南京建成生物制剂公司; ET 1采用放射免疫分析法检测,试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供,测定范围20~1620 ng/L,灵敏度10ng/L,正常参考值范围(53.14±15.23) pg/ml。所有操作均由专业技术人员严格按说明书进行。
1.3 统计学方法 所有数据采用SPSS11.5统计软件分析,数椐用表示,二样本均数比较采用独立样本t检验,治疗前、后作自身配对t检验,计数资料采用χ2检验,多样本均数比较采用单因素方差分析,检验水准α=0.05。
2 结果
观察组与对照组在用药前后的比较血浆hs CRP、NO、ET 1水平的变化,见表1。
表1
两组原发性高血压患者用药前后血浆hs CRP、NO、ET 1水平的变化(x±s)
组别N(例)时间hs CRP(mg/L)NO(nmol/L)ET 1( pg/ml)
观察组47治疗前9.63±2.4518.52±2.55132.57±13.29
治疗后2.46±1.61▲31.47±2.04▲54.73±12.43▲
对照组45治疗前8.96±2.1719.18±1.96129.66±12.82
治疗后5.83±2.75*▲24.33±2.68*▲67.38±11.94*▲
注:治疗后与观察组比较*P<0.05;本组治疗前后自身比较▲P<0.05
治疗后两组血压明显得到控制。两组高血压患者在治疗前血浆hs CRP、NO、ET 1水平均无显著差异,P>0.05;治疗后hs CRP、ET 1水平均明显下降,NO水平升高,与治疗前相比P<0.05;治疗后两者之间相比,观察组hs CRP、ET 1水平含量明显低于对照组,NO水平含量明显高于对照组,经检验,具有统计学意义,P<0.05。
3 讨论
EH伴有不同程度的血管病变,血管内皮的功能障碍是影响血管功能的重要因素。CRP作为炎症独立预测因子,其影响EH发生、发展的可能机制涉及到促血管内皮增生、迁移,动脉内膜增厚,血管重构阻力增加;直接参与局部和全身炎性反应对血管内皮造成损伤,内皮细胞释放的NO及前列腺素减少,活性减弱,而释放的血栓调节蛋白等物质增多;同时可激活内皮细胞、巨噬细胞和多形核白细胞释放EH 1及EH 1免疫样激活物,使血管收缩、血压升高,促进内皮细胞、巨噬细胞合成和释放血管性血友病因子。因此,对内皮功能的影响可具体表现在对内皮损伤标志物浓度的影响[3]。
ET 1是ET家族的成员之一,是迄今所发现的作用最强最持久的缩血管升压活性多肽。血管内皮损伤或血管壁应力增加、缺氧、神经体液激素等因素可提高ET水平[4],ET的升高,在一定的程度上反映了内皮损伤的程度,患者血管内皮具有不同程度的损伤,导致的分泌较正常对照显著增高。CRP可能具有促进损伤血管内皮细胞合成释放ET 1,进而影响EH的发生、发展。
现已证实为一氧化氮NO是内皮细胞分泌的一种最重要的血管舒张物质,它是在 NO 合成酶(NOS)的作用下,由左旋精氨酸合成而来,具有强亲脂性,NO 受增加的血流量刺激而释放,乙酰胆碱、缓激肽、腺苷、组胺等也增加 NO 的合成及释放,NO 可迅速扩散入临近的血管平滑肌细胞,激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶,使 cGMP 水平升高,使平滑肌细胞内钙减少,导致血管平滑肌细胞松弛,管腔扩大。NO 还具有抑制多种血液成分如血小板、淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞粘附于血管内皮细胞和抗血管壁细胞增殖的作用,从而对保护动脉内皮损伤发挥重要作用。
缬沙坦是一种高度选择性AT1受体拮抗剂,与受体部位结合而阻断血管紧张素(Ang),除降压作用外,则通过特异性阻断Ang与AT1受体在这个部位的结合,最大限度阻断肾素 血管紧张素 醛固酮系统(RAAS)[5]。
缬沙坦是一种特异性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,它可选择性作用于已知与血管紧张素Ⅱ作用相关的AT1受体Ⅱ型。其改善内皮功能可能的机制为:通过特异性拮抗血管紧张素Ⅱ受体(AT)而阻止血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的作用,减少钠潴留,减少肾素,抑制内皮素分泌;抑制细胞凋亡,逆转血管重构,激活NO合成酶,减少缓激肽的降解使及前列环素I2(PGI2)生成增加;阻断与受体结合使向AngⅡ(1 7)转化,通过AngⅡ(1 7)发挥对内皮功能的调节作用,通过抑制内皮素转换酶和血管紧张素与间的正反馈调节,使的合成减少[6]。
本研究显示,未接受治疗的EH患者其血浆hs CRP、ET 1 含量明显高于正常,而NO水平明显下降,两者之间无显著差异;这说明血压升高导致患者血管内皮受损或血管壁应力增加、缺氧、神经体液激素等因素使得ET水平提高,而NO合成减少,进而影响EH的发生、发展,同时也提示血清CRP浓度与EH相关。说明心脑血管疾病的血流动力学指标和炎症参数之间存在密切关系。治疗后患者的hs CRP、ET 1 含量明显下降,而NO水平有所升高,提示降压治疗可以保护患者血管内皮损伤,减轻血管内皮损伤程度以及炎症反应发生的程度,进而避免靶器官的进一步受损,有益于提高患者的生存生活质量。通过两组对比观察发现,缬沙坦治疗组患者hs CRP、ET 1 含量下降的程度以及NO升高的水平均高于一般治疗组,提示缬沙坦有进一步保护血管内皮功能的作用,这一结果可能源于缬沙坦抑制内皮素转换酶和血管紧张素与间的正反馈调节,使的合成减少的机制。
参考文献
[1] Hisch AT,Vascular disease,hypertension and prevention from “endothelium to clinicalevents”.JACC,2003,42(2):377 379.
[2] 汤健,魏英杰.心血管活性物质与心血管疾病.北京医科大学/中国协和医科大学联合出版社,1997,241 243.
[3] 侯金超,王发亮,薄爱华.C反应蛋白和原发性高血压血管内皮损伤标志物的研究进展.医学综述,2008,14(23):3631 3633.
[4] 陈明,胡申江,张健,等.不同危险度的高血压病人血管内皮功能.高血压杂志,2006,14(4):257 260.
[5] Smith DH.Comparison of angiotensin II type 1 recept or antagonists in the treatment of essential hypertension.Drugs,2008,68(9):1207 1225.
[6] 刘萍,孙静.缬沙坦和美托洛尔对老年高血压患者血浆内皮素和一氧化氮的影响.实用老年医学,2008,22(4):295 296.
【关键词】缬沙坦;原发性高血压;高敏C反应蛋白;一氧化氮;内皮素 1
Effects of valsartan on hypertension in patients with hs CRP,ET 1 and NO content in
LIU Jin ping.County of Shanxi Province People’s Hospital,Liulon 033300,China
【Abstract】 Objective Observation of angiotensin receptor blocker valsartan in patients with essential hypertension on plasma high sensitivity C reactive protein(hs CRP),endothelin 1(ET 1)and nitric oxide(NO)effects.Methods 92 cases of essential hypertension patients treated with valsartan 80 mg/d,continuous treatment for 4 weeks,on medication before and after the determination of hs CRP,NO,ET plasma concentrations.Comparative observation of its concentration changes.Results The effect of valsartan in patients with essential hypertension than those before treatment after treatment blood pressure decreased significantly(P<0.05),while lowering blood pressure in patients with hs CRP,ET 1 levels,increased NO level content; Observer Group of hs CRP,ET 1 decreased levels and elevated levels of NO than the control group(P<0.05).Conclusion Valsartan can be an effective step down at the same time improve endothelial function,reduce inflammatory response.
【Key words】 Valsartan;Essential hypertension; High sensitivity C reactive protein; Nitric oxide; Endothelin 1
近年研究发现,原发性高血压(essential hypertension,EH)是一种炎性反应性疾病,主要表现在炎性因子对血管内皮功能的影响[1]。高敏C反应蛋白(high sensitivity C reactive protein,hs CRP)与炎症反应关系密切[2],作为急性损伤的标志物,是心血管疾病的危险因素,也是心脑血管疾病严重程度和进展的标志。内皮素 1(endothelin,ET 1)和一氧化氮(nitric oxide,NO)是评价血管内皮功能的有效指标。探讨高血压患者hs CRP与动脉内皮功能的关系对评价大动脉损伤的程度有重要意义。
1 资料与方法
1.1 一般资料 按照2005年《中国高血压防治指南》诊断标准,收集我院2008年3月至2009年4月的高血压患者92例,收缩压>140 mm Hg和/或舒张压>90 mm Hg。排除标准:继发性高血压,合并严重的心、肝、肾、内分泌及脑血管疾病;高血压病合并严重并发症;存在使用Ang受体拮抗剂的禁忌证,并除外糖尿病、肿瘤、呼吸系统疾病、肾病、冠心病/继发性高血压等。其中男56例,女36例,年龄44~78岁,平均(64.03±6.31)岁。所有病例随机分成两组,观察组47例,其中男27例,女20例,年龄46~74岁,平均(65.26±8.14)岁。对照组45例,其中男29例,女16例,年龄44~71岁,平均(62.54±7.62)岁。两组年龄、性别上差别无显著性意义(P>0.05)。
1.2 研究方法
1.2.1 用药方法 观察组采用常规降压方案(包括钙离子拮抗剂、阿司匹林、β 受体阻滞剂、他汀类),并加用缬沙坦(代文)(北京诺华制药公司产品)80 mg,1次/d,连续治疗4周。对照组仅使用常规的降压方案治疗(包括钙离子拮抗剂、阿司匹林、β 受体阻滞剂、他汀类),连续治疗4周。治疗前后检测所有患者的hs CRP、NO、ET的血浆水平。
1.2.2 标本采集 采血前12 h禁食、烟、酒,当日抽取肘前静脉血3 ml注入10%的二乙胺四乙酸二钠30 μl和抑肽酶40 μl的试管中,混匀,4℃3000 r/min,离心10 min,分离血浆,放至 70℃冰箱保存待测,每3个月集中一次性检测。
1.2.3 检测方法 hs CRP采用颗粒增强的免疫散射比浊法定量测定,正常值范围为0.1~5.2 mg/L,灵敏度0.2 mg/L。NO含量采用酶标法测定,试剂盒购自南京建成生物制剂公司; ET 1采用放射免疫分析法检测,试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供,测定范围20~1620 ng/L,灵敏度10ng/L,正常参考值范围(53.14±15.23) pg/ml。所有操作均由专业技术人员严格按说明书进行。
1.3 统计学方法 所有数据采用SPSS11.5统计软件分析,数椐用表示,二样本均数比较采用独立样本t检验,治疗前、后作自身配对t检验,计数资料采用χ2检验,多样本均数比较采用单因素方差分析,检验水准α=0.05。
2 结果
观察组与对照组在用药前后的比较血浆hs CRP、NO、ET 1水平的变化,见表1。
表1
两组原发性高血压患者用药前后血浆hs CRP、NO、ET 1水平的变化(x±s)
组别N(例)时间hs CRP(mg/L)NO(nmol/L)ET 1( pg/ml)
观察组47治疗前9.63±2.4518.52±2.55132.57±13.29
治疗后2.46±1.61▲31.47±2.04▲54.73±12.43▲
对照组45治疗前8.96±2.1719.18±1.96129.66±12.82
治疗后5.83±2.75*▲24.33±2.68*▲67.38±11.94*▲
注:治疗后与观察组比较*P<0.05;本组治疗前后自身比较▲P<0.05
治疗后两组血压明显得到控制。两组高血压患者在治疗前血浆hs CRP、NO、ET 1水平均无显著差异,P>0.05;治疗后hs CRP、ET 1水平均明显下降,NO水平升高,与治疗前相比P<0.05;治疗后两者之间相比,观察组hs CRP、ET 1水平含量明显低于对照组,NO水平含量明显高于对照组,经检验,具有统计学意义,P<0.05。
3 讨论
EH伴有不同程度的血管病变,血管内皮的功能障碍是影响血管功能的重要因素。CRP作为炎症独立预测因子,其影响EH发生、发展的可能机制涉及到促血管内皮增生、迁移,动脉内膜增厚,血管重构阻力增加;直接参与局部和全身炎性反应对血管内皮造成损伤,内皮细胞释放的NO及前列腺素减少,活性减弱,而释放的血栓调节蛋白等物质增多;同时可激活内皮细胞、巨噬细胞和多形核白细胞释放EH 1及EH 1免疫样激活物,使血管收缩、血压升高,促进内皮细胞、巨噬细胞合成和释放血管性血友病因子。因此,对内皮功能的影响可具体表现在对内皮损伤标志物浓度的影响[3]。
ET 1是ET家族的成员之一,是迄今所发现的作用最强最持久的缩血管升压活性多肽。血管内皮损伤或血管壁应力增加、缺氧、神经体液激素等因素可提高ET水平[4],ET的升高,在一定的程度上反映了内皮损伤的程度,患者血管内皮具有不同程度的损伤,导致的分泌较正常对照显著增高。CRP可能具有促进损伤血管内皮细胞合成释放ET 1,进而影响EH的发生、发展。
现已证实为一氧化氮NO是内皮细胞分泌的一种最重要的血管舒张物质,它是在 NO 合成酶(NOS)的作用下,由左旋精氨酸合成而来,具有强亲脂性,NO 受增加的血流量刺激而释放,乙酰胆碱、缓激肽、腺苷、组胺等也增加 NO 的合成及释放,NO 可迅速扩散入临近的血管平滑肌细胞,激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶,使 cGMP 水平升高,使平滑肌细胞内钙减少,导致血管平滑肌细胞松弛,管腔扩大。NO 还具有抑制多种血液成分如血小板、淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞粘附于血管内皮细胞和抗血管壁细胞增殖的作用,从而对保护动脉内皮损伤发挥重要作用。
缬沙坦是一种高度选择性AT1受体拮抗剂,与受体部位结合而阻断血管紧张素(Ang),除降压作用外,则通过特异性阻断Ang与AT1受体在这个部位的结合,最大限度阻断肾素 血管紧张素 醛固酮系统(RAAS)[5]。
缬沙坦是一种特异性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,它可选择性作用于已知与血管紧张素Ⅱ作用相关的AT1受体Ⅱ型。其改善内皮功能可能的机制为:通过特异性拮抗血管紧张素Ⅱ受体(AT)而阻止血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的作用,减少钠潴留,减少肾素,抑制内皮素分泌;抑制细胞凋亡,逆转血管重构,激活NO合成酶,减少缓激肽的降解使及前列环素I2(PGI2)生成增加;阻断与受体结合使向AngⅡ(1 7)转化,通过AngⅡ(1 7)发挥对内皮功能的调节作用,通过抑制内皮素转换酶和血管紧张素与间的正反馈调节,使的合成减少[6]。
本研究显示,未接受治疗的EH患者其血浆hs CRP、ET 1 含量明显高于正常,而NO水平明显下降,两者之间无显著差异;这说明血压升高导致患者血管内皮受损或血管壁应力增加、缺氧、神经体液激素等因素使得ET水平提高,而NO合成减少,进而影响EH的发生、发展,同时也提示血清CRP浓度与EH相关。说明心脑血管疾病的血流动力学指标和炎症参数之间存在密切关系。治疗后患者的hs CRP、ET 1 含量明显下降,而NO水平有所升高,提示降压治疗可以保护患者血管内皮损伤,减轻血管内皮损伤程度以及炎症反应发生的程度,进而避免靶器官的进一步受损,有益于提高患者的生存生活质量。通过两组对比观察发现,缬沙坦治疗组患者hs CRP、ET 1 含量下降的程度以及NO升高的水平均高于一般治疗组,提示缬沙坦有进一步保护血管内皮功能的作用,这一结果可能源于缬沙坦抑制内皮素转换酶和血管紧张素与间的正反馈调节,使的合成减少的机制。
参考文献
[1] Hisch AT,Vascular disease,hypertension and prevention from “endothelium to clinicalevents”.JACC,2003,42(2):377 379.
[2] 汤健,魏英杰.心血管活性物质与心血管疾病.北京医科大学/中国协和医科大学联合出版社,1997,241 243.
[3] 侯金超,王发亮,薄爱华.C反应蛋白和原发性高血压血管内皮损伤标志物的研究进展.医学综述,2008,14(23):3631 3633.
[4] 陈明,胡申江,张健,等.不同危险度的高血压病人血管内皮功能.高血压杂志,2006,14(4):257 260.
[5] Smith DH.Comparison of angiotensin II type 1 recept or antagonists in the treatment of essential hypertension.Drugs,2008,68(9):1207 1225.
[6] 刘萍,孙静.缬沙坦和美托洛尔对老年高血压患者血浆内皮素和一氧化氮的影响.实用老年医学,2008,22(4):295 296.