走进诺贝尔奖

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  化学奖
  在生命数十亿年的发展历程中,进化的作用至关重要。进化是一种伟大的自然力量,科学家则希望在实验室里模仿生命的进化方法,实现生物大分子(主要是蛋白质)的快速进化。这种掌控生物分子进化的方法,被称为定向进化。
  美国科学家弗朗西丝·阿诺德、乔治·史密斯和英国科学家格雷戈里·温特,因为在定向进化研究领域的开创性贡献,获得了201 8年诺贝尔化学奖。
  酶的定向进化
  酶是一种重要的蛋白质。作为一类生物催化剂,它可让各种生物化学反应快速进行。如果没有酶,我们很难进行消化和吸收食物、修复细胞、消炎排毒等。如果失去了酶,生命也就走向了终点。
  酶不仅是生命延续的重要工具,现在人们还将它用于生产生活用品。比如,酱油、食醋、酒的生产是在酶的作用下完成的;洗衣粉中加入酶,可以提高清洁效率;酶制剂在医学临床上的应用也越来越普遍。
  由于应用广泛,酶的提取和合成就成了重要的研究课题。然而这谈何容易,要知道生物大分子是自然界最复杂的分子。在1990年以前,科学家在人工设计新蛋白质分子方面,一直没有获得太大进展。
  半路出家的阿诺德打破常规思维,她不想以传统的化学方法来设计蛋白质分子,而是要借助进化的力量。阿诺德原是学机械与航空航天工程专业的,读硕士研究生时转向蛋白质工程研究。
  阿诺德对进化的力量充满了好奇。如今地球的每一寸空间都充满着多样化的生命,这都是构成生命的蛋白质在进化历程中被優化、改变和更新的结果。
  进化的本质是基因突变和自然选择。阿诺德则是在实验室中,通过改变微生物培养液中各种化学成分浓度的方法,让能产生酶的微生物发生随机的基因突变,再用合适的方法加以筛选,找出自己所需的目标微生物。
  以往工业生产中所用到的酶,通常是在自然界中(土壤、水、生物等)进行筛选,缺点是周期长,效率也偏低。酶的定向进化技术则是从基因水平对微生物进行改造,从而快速获得酶,或是进化出性能更好的新酶。
  阿诺德的定向进化方法,可让工业界以更环保节能的方式生产酶,对化工生产、制药、绿色能源开发等方面都有着十分重要的意义。
  抗体的定向进化
  抗体是生物体内能够抵御外敌入侵的蛋白质,是生命防线中的重要成员。
  抗体主要有两类,一类是正常抗体,比如A型血人的体内有对抗B型血输入的抗体;还有一类是免疫抗体,可抵御有毒有害的致病微生物。科学家研究比较多的是可以治病救人的免疫抗体。
  该怎么判别某基因能否产生新的抗体呢?科学家一直在找一个“好演员”,希望它能够把这种基因很好地展示出来。1985年,史密斯率先发现了这个“好演员”,它就是噬菌体。就像名字一样,噬菌体是一种能够感染和吞食细菌的病毒。
  科学家将可能产生新抗体的基因插入到噬菌体的基因中,结果基因编码的蛋白质和噬菌体的外壳蛋白质融合在一起,展示在噬菌体的外壳上。因此,科学家把这种技术叫作噬菌体展示技术。由于新培育的蛋白质被清晰地展示在噬菌体表面,科学家就很容易找到适合作新抗体的蛋白质,也能反推出产生这种新抗体的决定性基因。
  由于噬菌体生命周期短,繁殖快,这样就能让科学家快速地找到新抗体。通常只需要两星期,科学家就能找到某个抗体对应的基因,这就让科学家对新抗体的挑选余地很大。
  经过近30多年的发展和完善,噬菌体展示技术已开始造福人类。
  噬菌体展示技术模拟了自然免疫系统,使我们有可能模拟体内抗体生成过程,让抗体能够加速进行定向进化,大大促进了免疫药物的研发和生产速度。如今,这种技术被广泛应用于抗原抗体库的建立、药物设计、疫苗研究、病原检测和基因治疗等。
  噬菌体展示技术不仅在抗体研究领域作用很大,还能用于酶及活性的研究。许多科学家都在利用史密斯开发出的噬菌体展示技术,其中具有显著成效的是温特。
  在获知噬菌体展示技术后,温特开展了大量的抗体定向进化研究。他不断地将实验室中获得的特定基因插入到噬菌体基因中,然后分析噬菌体产生的新蛋白质,从中筛选出新的抗体。他因此成了第一个利用抗体定向进化技术发明新药的人。这个药物是阿达木单抗(单克隆抗体),从2002年开始正式用于治疗类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病。
  定向进化是人类对生命认知的一次重大变革,它对未来地球生命将产生重大而深远的影响。如果用好这些工具,不但可以让生命家园更加美好,而且可以让我们健康长寿。当然,我们也得警惕定向进化被人利用,设计出不利于人类的奇特生物,那很可能改变地球生态,给人类带来难以想象的灾害。
  生理学或医学奖
  包括人体在内的各种生命体内都有一套完备的免疫系统,它是抵御外敌入侵的重要防线。如果免疫系统不给力或被攻破,那我们的身体就会出现各种各样的病症,甚至面临死亡的威胁。美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑,找到了免疫系统被肿瘤细胞攻击时不给力的原因,并提出了相应的解决办法,帮助癌症患者增强抗癌的免疫活力,他们因此获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。
  抗癌尖兵被捆绑
  人们之所以会患癌症,那是因为体内出现了由癌细胞构成的恶性肿瘤。癌细胞是个坏家伙,它们曾经也是健康的,但遭受各种刺激后“变坏”了。它们不但没有正常的生理机能,还挤占健康细胞的生存空间。癌细胞比健康细胞分化快得多,生长会加速并失去控制,甚至向身体其他部位转移,最终导致人体出现单个或多个关键器官衰竭而死亡。
  我们不是还有对付坏家伙的免疫系统吗?科学家曾经认为癌细胞很凶猛,免疫系统斗不过它们而溃败。事实上,科学家后来发现,癌细胞不但很凶猛,还很狡猾。一些癌细胞还会在特殊化学物质掩护和协助下大举进攻。这些化学物质粘在免疫细胞上,捆绑住免疫系统内的抗癌“尖兵”(T细胞、白细胞等),让它们无力自拔。   免疫系统的基本属性是区分“自我”和“非自我”的能力,由此攻击和消除入侵的病原体和其他危险性毒素。也有人把免疫系统比作一辆汽车,触发全面免疫反应的蛋白质是油门,而抑制免疫反应的蛋白质就是刹车。科学家要做的就是适当加大免疫系统的油门,并在需要的时候松开刹车。
  发现癌细胞的“帮凶”
  艾利森发现了捆绑抗癌“尖兵”T细胞(一种淋巴细胞)的“胶水”CTLA-4。它是一种抗原类蛋白质,有着非常拗口的全称:细胞毒T淋巴细胞相关抗原4。有意思的是,艾利森还为自己的轿车申办了号码为CTLA-4的车牌。
  CTLA-4是一种刺激免疫系统发生作用的抗原,但是它对免疫系统的调节不是增强,而是削弱,因此也被称为负调节抗原。
  CTLA-4其实不是天生的坏家伙,只是在癌细胞出现时,它们会被利用捆绑T细胞,协助癌细胞攻击T细胞。因为它们不但和T细胞结合,还可和白细胞结合。
  对于某些疾病来说,CTLA-4还是一种重要的药物。比如,某些患者天生免疫系统攻击性过强,这种疾病叫自身免疫性疾病。这些患者的免疫系统不但会攻击外来入侵的病原体或癌细胞,还会攻击自身的健康细胞,会误杀“自己人”。此时,服用CTLA-4药物会让患者的免疫系统恢复正常。
  在发现CTLA-4后,艾利森认为,如果清除人体内的部分CTLA-4,解除T细胞受到的束缚,将有助于全力对抗癌细胞。随后,艾利森和合作者利用小鼠进行实验,开发出针对CTLA-4的抗体。研究结果证实他的设想是正确的,并逐步发展成可应用于人体的新疗法。
  2010年公布的一项临床试验结果表明,接受CTLA-4抗体治疗的黑色素瘤患者寿命延长,比没接受治疗的患者延长了4个月。这是第一个可以延长黑色素瘤患者生存期的疗法,医学界为之震惊。由此,艾利森被美国《时代》杂志评为2017年全球最具影响力的百人之一。
  另一个癌细胞的“帮凶”
  人体不幸遭遇的癌症有1 00多种,因此癌细胞的“帮凶”可不止CTLA-4这一个。几乎與艾利森发现CTLA-4的同时,本庶佑发现了捆绑T细胞上的另一种“胶水”PD-1。它也有一个颇具学术特色的全称:程序性细胞死亡蛋白一1。它也对T细胞和白细胞等免疫细胞起到一定的抑制作用,防止免疫系统过强而误伤健康细胞。 在201 2年进行的一项临床试验中,阻击PD-1的药物用于不同类型癌症病患的治疗,效果非常好,尤其是在治疗肺癌、肾癌和黑色素瘤方面。近年来的研究进一步指出,针对CTLA-4与PD-1的联合治疗或许能够带来更好的效果,这已在黑色素瘤患者身上有所体现。
  由于艾利森和本庶佑发现的都是让T细胞避免和特殊化学物质结合,因此这种治疗方法又被称为“免疫检查点疗法”。
  癌症是人类最可怕的疾病之一,每年全球新增1800万癌症患者,有960万人因此而死亡。艾利森和本庶佑等人开创的癌症新疗法给人们带来了新的希望。这类增强免疫系统的疗法统称为癌症免疫疗法,它将改变人们接受放射疗法、化学药剂疗法、手术治疗等痛苦体验,让人类自身更加坚强地去对抗癌症。
  本庶佑是一个安静的人,但是,当他讲话时,声音中会有一股力量,让人感觉到一种从内心深处涌出的热情。本庶佑说,他纯粹出于揭开免疫学谜题的渴望开始了该领域的研究。他庆幸自己生活在一个分子生物学正大步前进的时代。
  “免疫检查点疗法的发现,只是一个故事的开端。我们需要很多人的力量,推动这种疗法达到令人满意的水平。”本庶佑说。
  物理学奖
  近100年来,激光是继核能、电脑、半导体之后,人类的又一重大发明,被称为“最快的刀”“最准的尺”“最亮的光”。激光从发明以来,科学家就在不断提升其性能、开发其新功能,取得了一个又一个令人瞩目的成果。
  美国科学家阿瑟·阿什金、法国科学家热拉尔·穆鲁以及加拿大科学家唐娜·斯特里克兰,也是激光研究领域的佼佼者,他们因善于驾驭激光而获得了2018年诺贝尔物理学奖。
  把激光打造成镊子
  抓取单个细胞、细菌、分子等尺寸很小的东西,是一件十分困难的任务,难度超过我们的想象。这不仅是因为这些东西小到我们肉眼看不到,还因为连普通光学显微镜也看不到,得依赖电子显微镜。更令人烦恼的是,这些小东西并不是乖乖待在那里等你去抓取,而是不停地乱窜。这样,科学家就难以对它们进行深入的研究。
  1987年,阿什金发现了一种方法,可以让这些不安分守己的小家伙束手就擒。这种方法就是利用激光作镊子,科学家称之为光镊。需要说明的是,光镊只是一个抓取工具,它本身没有显微作用。也就是说,光镊实际上是安装在显微镜上的辅助研究设备。
  虽然名为光镊,但是它和日常使用的镊子相比,无论外表还是使用原理都大不相同。实际上,光镊并非用两道激光来夹东西,而是用一道强度适宜的激光束形成一个陷阱(更加学术的说法是三维势阱)。如果在以激光束形成光场的中心划定一个几微米方圆的区域,你将会观察到,一旦微小物体进入这个区域就会自动迅速地坠落到光场中心,就像猎物坠入陷阱一样。因此,科学家形象地称之为光阱,相应的技术被称作光学捕捉。
  发明光镊之后,阿什金用它捕捉到了一个活细菌,而且没有给它带来任何伤害。他可以固定这个细菌进行细菌内研究,也可以移动它到指定位置,研究细菌和生活环境的关系。在没有光镊之前,科学家很难固定细胞、细菌和病毒等微小“活物”,通常得先“弄死”(灭杀)它们。现在有了这种光镊,这些难题迎刃而解。研究人员可以抓取分子,把它们移动到想要的地方,并对它们展开操作,非常实用。如今,光镊已经是许多生物或医学实验室的标配仪器设备。除了应用于生物学,它在物理学、化学、材料学等领域也有广泛的应用。
  让激光变强变快
  现在医院用激光做手术已经司空见惯。比如,近视眼患者会去医院做激光手术,对角膜进行修正。然而,激光手术用的激光并非普通的由激光器发出来的激光,而是经过处理后的激光。因为普通激光功率相对较小、脉冲波长相对较大,对角膜的切割精度较低、切割范围过大,甚至可能误伤角膜周围的眼组织。啁啾(zhou jiu)脉冲放大技术出现之后,激光眼科手术变得可能了。
  1985年,穆鲁和斯特里克兰发现了一种方法,可以让激光的脉冲波长缩短,功率增强。他们把这种方法命名为啁瞅脉冲放大,英文简称CPA。所谓啁啾,是因为在初期通信研究中,脉冲信号变到音频时会发出一种声音,听起来像鸟叫的啁瞅声,故而得名。
  穆鲁等人发明的啁瞅脉冲放大技术,就是让激光的脉冲发生快速变化。与众不同的是,他们采用了一种欲擒故纵的方法。他们本意是要放大激光的功率,以获得更强的激光。但是。这个大家都知道的思路并没有带来理想中的效果。实验小组的研究助理威廉姆斯提供了新的思路:是否可以先缩小再放大呢?后来的研究证明,这个思路是正确的。当时,正在攻读博士学位的斯特里克兰在导师穆鲁的指导下,顺利完成了这个实验,而威廉姆斯因为没有参与实验而与诺贝尔奖无缘。
  为什么要经过拉伸、放大、压缩这样一个过程,直接对激光放大不是很简便吗?的确,最初科学家就是不断地放大激光,然后再加以压缩,以获得更强更快的激光。激光器在1960年问世后,在短短5年时间内,更高功率的激光器不断出现,但此后20年,激光器的功率便徘徊不前,因为过大的功率会将激光器核心部件的放大元件烧毁,导致整台仪器报废。
  更强更快不仅是体育界的口号,也是激光科学家的追求目标。多年来,众多科学家一味想提升功率,很少有人逆向思维:要是先缩小激光功率,会怎样呢?穆鲁等人就采取的这种思路。他们先将激光拉伸,拉伸之后功率变小,就可以顺利地通过放大元件,将放大之后的拉伸激光再压缩,就可以获得短脉冲、高功率激光束了。
  超强激光在核物理、粒子物理等物理学分支中得到广泛应用,利用这项技术,物理学家制造出超高速相机,利用飞秒量级的脉冲对原子和分子进行拍照,得以更好地洞察微观世界中的秘密。
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