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【摘要】目的 综合评述N-myc下游调控基因1（NDRG1）的研究进展及恶性肿瘤的诱导分化治疗。方法 收集近年来有关NDRG1基因研究及肿瘤诱导分化治疗的文献并作综述。结果 NDRG1基因在机体各方面发挥重要作用，肿瘤细胞可被诱导分化。结论 NDRG1基因在肿瘤诱导分化治疗中发挥重要作用，有望成为肿瘤的一个预后标志。
【关键词】NDRG1;恶性肿瘤;诱导分化治疗;诱导分化剂
【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）03-001-04
恶性肿瘤是一种细胞分化障碍性疾病，其核心问题是正常细胞的分化异常。诱导分化（induction of differentiation）是指恶性肿瘤在体内外分化诱导剂存在下，重新分化向正常方向逆转的现象，诱导分化治疗打破了“肿瘤细胞一旦生成就永远是肿瘤细胞[1]”的说法。诱导分化剂是指可使不成熟的恶性细胞或去分化的肿瘤细胞被诱导而重新向正常细胞分化，甚至转变成正常细胞的化学物质。N-myc下游调控基因1（N-myc downstream regulated gene 1，NDRG1）作为近年来发现的与细胞分化相关的新基因，其基因产物在多数组织中表达。分子功能涵盖了广泛的生物学过程，研究表明，NDRG1与细胞的生长及凋亡、肿瘤细胞增殖[2]、缺氧应激反应[3]、肿瘤细胞的药物反应和耐药性、肿瘤侵袭和转移[4]等相关。NDRG1在各种肿瘤细胞中表达不同，这种表达方式不同使得NDRG1可以作为一个重要的肿瘤标志物。
一、NDRG1基因的研究进展
1 基因的发现、结构及其产物
分化相关基因NDRG1（N-myc downstream regulated gene 1）属于N-myc下游调节基因（NDRG）家族。该家族包括4个成员，即NDRG1、NDRG2、NDRG3和NDRG4。NDRG1是1977年荷兰学者van Balzen等[5]在结肠癌细胞株HT27-D4体外诱导分化过程中克隆到的一个新的cDNA。该基因定位于人染色体8q24.3，长约60kb，包含16个外显子和15个内含子。NDRG1基因转录从第123位核苷酸开始，其mRNA全长约3kb，后者包含一个1182bp的编码区域，编码蛋白产物为43KDa，含有394个氨基酸。主要位于细胞质，但与细胞核、细胞膜和黏着连接也有关联。
研究表明，NDRG1蛋白在脑、心、肾、分泌期乳腺、肺、胎盘外膜、前列腺、小肠、大肠、卵巢、肝脏、皮肤等组织高表达，在睾丸、胎盘、外周血白细胞、淋巴结、脑细胞、肌肉等组织低表达或无表达。其功能主要有细胞生长和分化、增殖和生长抑制、肿瘤形成、肿瘤进展和转移、低氧反应、NDA损害反应等。NDRG1在不同组织中表达不同使其具有不同的生物学功能，同时调控其表达的方式也是不同的，这在许多体外试验中已被证实。该基因被其他多个学者相继独立发现和分离，因此它又名为cap43 （calcium activated protein，钙激活蛋白） 、rit42（reduced in tumor，42KDa）、PROXY-1 （Protein Regulated by OXYen-1，氧调节蛋白）。
2基因的生物学功能
2.1 与细胞生长及凋亡有关
van Belzen等[5]发现NDRG1在结肠癌上皮分化的过程中上调表达，而在结肠癌细胞株中表达降低，提示该基因的表达可能与细胞分化有关。有研究表明，NDRG1的表达随着细胞周期的变化而呈双相性的改变：在G1和G2/M期表达最高，在S期表达最低。有学者认为该基因是维持纺锤体稳定所必需的，而且与细胞的微管结构有关。Agarwala等通过Western blot方法发现在内质网发生应激反应时，人脐静脉内皮细胞株中的NDRG1表达增加，而且发现NDRG1蛋白在7个或者更多的位点上发生可逆的磷酸化反应，当细胞内cAMP增加时，磷酸化反应增多;同时观察到在早期的对数增长期，磷酸化形式很多见，随着细胞生长密度的增加而逐渐下降。提示NDRG1蛋白可能是磷酸化的内质网应激反应蛋白，它的磷酸化可能与细胞的增殖有关。研究[6]得出干扰DRG1表达可以抑制PI3K/AKT信号通路转导，进而抑制皮肤鳞状细胞癌细胞生长，促进皮肤鳞状细胞癌细胞凋亡。张生彬等得出NDRG1基因过表达可显著促进胆囊癌细胞增殖、迁移、侵袭并抑制其凋亡，其分子机制可能是上调的NDRG1基因能有效调节与细胞凋亡相关基因的表达，从而发挥其介导作用。
2.2 与组织缺氧有关
缺氧是实体瘤共有的特征，研究[7]发现缺氧可以诱导NDRG1的表达。NDRG1在缺氧环境下的表达调控可能主要通过HIF-1途径，但研究显示AP-1、Egr-1、Sp-1、NF-kB等也参与缺氧诱导NDRG1的表达过程。因此，缺氧诱导NDRG1的表达可以是HIF-1依赖的也可以是HIF-1非依赖的。研究显示，缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible transcription factor-1，HIF-1）能够靶向结合NDRG1启动子，調控NDRG1的转录，而HIF-1是缺氧应激反应中的中枢调控因子，故缺氧可诱导NDRG1的表达。缺氧也可以诱导早期生长反应因子Egr-1表达（Egr-1具有调控机体急性炎症反应因子的作用） ，Egr-1在缺氧环境下与NDRG1启动子区结合，与HIF-1共同调控NDRG1表达，Egr-1调控NDRG1的表达为HIF-1依赖和HIF-1非依赖。AP-1和Sp-1均为转录因子，与NDRG1启动子区结合，调控NDRG1的表达。
2.3 与肿瘤抑制基因有关
p53和PTEN是目前公认的肿瘤抑制基因，有研究发现，两者可以调控NDRG1的表达。Stein等证实p53促进NDRG1的表达可以抑制细胞增殖，但是在转移性肺癌细胞中没有诱导细胞凋亡的作用，这暗示NDRG1在转移性肿瘤细胞中与细胞生长抑制有关。NDRG1与PTEN的正相关性也被很多实验证实，而子宫内膜癌中NDRG1于PTEN成负相关。而p53和PTEN还可以调控转移相关蛋白基质金属蛋白酶1、2、9、13以及血管内皮生长因子（VEGF），从而通过该通路参与肿瘤的转移抑制。抑癌基因VHL通过抑制Sp-1的活动来抑制NDRG1的表达，因此Masuda等证实抑癌基因VHL通过下调NDRG1的表达从而发挥其抑制肿瘤的作用。 2.4 与激素作用有关
在乳腺癌中，NDRG1的阳性表达率在ER、PR表达阳性者明显高于ER/PR表达阴性者，应用雌二醇可使NDRG1表达水平降低，这种降低可能是通过ER-α依赖的途径介导，NDRG1可能作为一种分子标记来判断抗雌激素的抗乳腺癌物質的治疗效果。Tu等通过对前列腺癌细胞中的蛋白组学分析时发现，NDRG1是雄激素作用的靶点，在雄激素诱导细胞分化和抑制前列腺癌转移方面都有重要作用。
2.5 与神经系统有关
Okuda等建立了一个敲除NDRG1基因的小鼠模型，组织学分析发现神经鞘细胞功能丧失，外周神经脱髓鞘，NDRG1基因是最早被证实的一个与脱髓鞘性神经性疾病相关的基因，该基因148X突变可以导致HMSNL，这是一种属于CMTD的常染色体隐性遗传病。NDRG1蛋白在周围神经系统中高度表达，在感觉、运动神经元和轴突中表达低。
二、恶性肿瘤的诱导分化
肿瘤诱导分化是指应用某些化学物质可使不成熟的恶性细胞逆转，向正常细胞分化，去分化的肿瘤细胞也可被诱导而重新向正常细胞分化，甚至转变成正常细胞。诱导分化治疗在于可不杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞分化为正常或接近于正常的细胞。这些化学物质称为分化诱导就。近年来，随着实体瘤体外瘤细胞系的不断建立和检测手段的改进，实体瘤的诱导分化研究及新的诱导分化剂的探索也逐步增多。恶性细胞诱导分化的确切机制尚无定论，肿瘤细胞诱导分化与细胞外环境、细胞内信号传递系统、癌基因、抑癌基因等多方面因素密切相关。目前常用的肿瘤诱导分化剂包括维甲酸（RA）类、砷剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、甲基化抑制剂、PPAR激动剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂等。
1.维甲酸
维甲酸（vitamin A acid，RA）又称视黄酸，是维生素A的衍生物，维生素在体内代谢转变为全反式维甲酸（all-trans-retinoic acid，atRA）、13-顺维甲酸（13-cis-retinoic acid，13cRA）和9-顺维甲酸（9-cis-retinoic acid，9cRA）等几种异构体。维甲酸最早作为诱导分化剂用于血液系统肿瘤的治疗，目前用维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病已成为诱导分化治疗的典范。由于全反式维甲酸对血液系统肿瘤细胞显著的诱导分化作用，促使人们考虑全反式维甲酸应用于其他实体瘤的治疗是否依然有效。近年来，诸多学者已从细胞学、动物实验以及临床试验的角度相继对胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤、宫颈癌等恶性肿瘤用全反式维甲酸进行诱导、分化的治疗。结果发现，ATRA对恶性肿瘤细胞具有诱导分化、抑制增殖、诱导凋亡等作用。Taibi等报道ATRA可上调甲状腺癌细胞的NIS表达，使细胞内NIS增多，从而诱导肿瘤细胞再分化。研究显示ATRA作用于癌细胞PC-3，阻断细胞于G1/G0期，抑制细胞增殖，Survivin mRNA表达量降低。有结果推断在胰腺癌细胞核骨肉瘤细胞中，低浓度的ATRA与BTZ联合应用可以逆转ATRA的促生长效应，高浓度的ATRA与BTZ联合应用可以显著增强ATRA抑制细胞生长的能力。
2.砷剂
砷剂用于肿瘤的治疗早在《本草纲目》中即有记载，但因其长期被列为剧毒剂而影响其使用。近年来，对砷剂的研究又有了新的发展。目前认为砷剂（As2O3和As3O4等）有促进细胞凋亡、诱导细胞分化和抑制细胞增殖的作用。临床上使用砷剂治疗早幼粒细胞白血病已取得了巨大成功。由于它还能诱导RA敏感性和RA抵抗的APL患者完全缓解而被认为是ATRA的替代治疗药物。目前通过CD11b和CD14表达增加及CD33表达降低可证实As2O3通过粒细胞途径诱导APL细胞部分分化。低浓度As2O3引起的PML-RARα降解虽然进展缓慢，但仍可帮助解除分化阻滞。另外，最近研究取得了很多砷在其他细胞通路中的作用机制的资料，如蛋白激酶途径、NF-κB途径等，为研究砷剂诱导分化作用的机制提供了新的思路。许多研究证明As2O3对多种消化系肿瘤，多发性骨髓癌，宫颈癌，激素非依赖性前列腺癌，子宫内膜癌，肾癌细胞的生长具有抑制作用。其抗肿瘤的机制主要有促进细胞凋亡、抑制Hh信号通路、逆转肿瘤耐药性、抑制血管生成等。
3.HDAC抑制剂
组蛋白氨基末端富含赖氨酸残基，通过对赖氨酸残基的乙酰化或去乙酰化可改变核小体内DNA的构象，调控基因的表达。其乙酰化状态受两种酶的调控：组蛋白乙酰化转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）对ATRA耐药的APL患者提供了肿瘤诱导分化治疗的新思路。多种HDAC抑制剂在临床上得到应用，最常见的是丁酸钠。丁酸钠（Sodium butyrate，NaB）是食物纤维成分在大肠菌群作用下产生的一种无毒的四碳短链脂肪酸，是一种新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，实验证实能够明显增强组蛋白乙酰化。它参与多种基因的表达，并可抑制多种肿瘤细胞生长，诱导细胞成熟分化，诱导癌细胞发生凋亡，达到治疗肿瘤的目的。研究证实丁酸钠对前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胃癌、结肠癌等细胞的生长具有抑制作用。其诱导分化的确切机制有待进一步研究。
小结
恶性肿瘤的治疗，目前在临床上主要有手术、化疗、放疗及生物治疗，但各种治疗方法的疗效及相应的副反应限制其在临床上的应用，因此应努力寻找疗效更好、副反应小的新型药物。综上所述，加强诱导分化机制的研究及积极寻找高效实用的分化诱导剂，为肿瘤防治做出贡献。NDRG1作为一种与诱导分化相关的基因，对其作用机制的研究，及各种分化诱导剂如维甲酸，砷剂，丁酸钠等对其诱导表达的研究，这为肿瘤的分化诱导治疗带来了新的希望，同时为各种分化诱导剂在临床上单独应用或与传统的抗肿瘤药物联合应用提供理论依据。
【参考文献】
[1]张丰，李青，朱晓慧，等。DNA永生化链和肿瘤肝细胞关系的初步研究[J].第四军医大学学报，2005，26（13）：1209-1212. [2]Chen Z，Sun J，Li T，et al. Iron chelator-induced up-regulation of Ndrg1 inhibits proliferation and EMT process by targeting Wnt/beta-catenin pathway in colon cancer cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2018，506（1）：114-121.
[3]Merlot AM，Porter GM，Sahni S，et al. The metastasis suppressor，NDRG1，ifferentially modulates the endoplasmic reticulum stress response[J].Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2019，1865（9）：2094-2110.
[4]Mi L，Zhu F，Yang X，et al.The metastatic suppressor NDRG1 inhibits EMT，migration and invasion through interaction and promotion of caveolin-1 ubiquity lation in human colorectal cancer cells[J]. Oncogene，2017，36（30）：4323-4335.
[5]van Belzen N，Dinjens wn，Diesveld MP，et al. A novel gene which is up-regulated during colon epithelial cell differentiation and down-regulated in colorectal neoplasms[J]. Lab Inrest，1977，77：85-92.
[6]林简，刘晓红，王荣坤，李涛，李娜，陈惠娟.干扰NDRG1表达通过调控PI3K/Akt信号通路对皮肤鳞状细胞癌细胞凋亡的影响[J].中国皮肤性病学杂志，2020，34（09）：1005-1011.
[7]何宜靜，欧琼，李婷，刘珏.过表达NDRG1通过调控VEGF/sFlt-1轴增强缺氧条件下滋养细胞的促血管形成能力[J].安徽医科大学学报，2020，55（05）：745-750.
安康学院 陕西安康 725000
【关键词】NDRG1;恶性肿瘤;诱导分化治疗;诱导分化剂
【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）03-001-04
恶性肿瘤是一种细胞分化障碍性疾病，其核心问题是正常细胞的分化异常。诱导分化（induction of differentiation）是指恶性肿瘤在体内外分化诱导剂存在下，重新分化向正常方向逆转的现象，诱导分化治疗打破了“肿瘤细胞一旦生成就永远是肿瘤细胞[1]”的说法。诱导分化剂是指可使不成熟的恶性细胞或去分化的肿瘤细胞被诱导而重新向正常细胞分化，甚至转变成正常细胞的化学物质。N-myc下游调控基因1（N-myc downstream regulated gene 1，NDRG1）作为近年来发现的与细胞分化相关的新基因，其基因产物在多数组织中表达。分子功能涵盖了广泛的生物学过程，研究表明，NDRG1与细胞的生长及凋亡、肿瘤细胞增殖[2]、缺氧应激反应[3]、肿瘤细胞的药物反应和耐药性、肿瘤侵袭和转移[4]等相关。NDRG1在各种肿瘤细胞中表达不同，这种表达方式不同使得NDRG1可以作为一个重要的肿瘤标志物。
一、NDRG1基因的研究进展
1 基因的发现、结构及其产物
分化相关基因NDRG1（N-myc downstream regulated gene 1）属于N-myc下游调节基因（NDRG）家族。该家族包括4个成员，即NDRG1、NDRG2、NDRG3和NDRG4。NDRG1是1977年荷兰学者van Balzen等[5]在结肠癌细胞株HT27-D4体外诱导分化过程中克隆到的一个新的cDNA。该基因定位于人染色体8q24.3，长约60kb，包含16个外显子和15个内含子。NDRG1基因转录从第123位核苷酸开始，其mRNA全长约3kb，后者包含一个1182bp的编码区域，编码蛋白产物为43KDa，含有394个氨基酸。主要位于细胞质，但与细胞核、细胞膜和黏着连接也有关联。
研究表明，NDRG1蛋白在脑、心、肾、分泌期乳腺、肺、胎盘外膜、前列腺、小肠、大肠、卵巢、肝脏、皮肤等组织高表达，在睾丸、胎盘、外周血白细胞、淋巴结、脑细胞、肌肉等组织低表达或无表达。其功能主要有细胞生长和分化、增殖和生长抑制、肿瘤形成、肿瘤进展和转移、低氧反应、NDA损害反应等。NDRG1在不同组织中表达不同使其具有不同的生物学功能，同时调控其表达的方式也是不同的，这在许多体外试验中已被证实。该基因被其他多个学者相继独立发现和分离，因此它又名为cap43 （calcium activated protein，钙激活蛋白） 、rit42（reduced in tumor，42KDa）、PROXY-1 （Protein Regulated by OXYen-1，氧调节蛋白）。
2基因的生物学功能
2.1 与细胞生长及凋亡有关
van Belzen等[5]发现NDRG1在结肠癌上皮分化的过程中上调表达，而在结肠癌细胞株中表达降低，提示该基因的表达可能与细胞分化有关。有研究表明，NDRG1的表达随着细胞周期的变化而呈双相性的改变：在G1和G2/M期表达最高，在S期表达最低。有学者认为该基因是维持纺锤体稳定所必需的，而且与细胞的微管结构有关。Agarwala等通过Western blot方法发现在内质网发生应激反应时，人脐静脉内皮细胞株中的NDRG1表达增加，而且发现NDRG1蛋白在7个或者更多的位点上发生可逆的磷酸化反应，当细胞内cAMP增加时，磷酸化反应增多;同时观察到在早期的对数增长期，磷酸化形式很多见，随着细胞生长密度的增加而逐渐下降。提示NDRG1蛋白可能是磷酸化的内质网应激反应蛋白，它的磷酸化可能与细胞的增殖有关。研究[6]得出干扰DRG1表达可以抑制PI3K/AKT信号通路转导，进而抑制皮肤鳞状细胞癌细胞生长，促进皮肤鳞状细胞癌细胞凋亡。张生彬等得出NDRG1基因过表达可显著促进胆囊癌细胞增殖、迁移、侵袭并抑制其凋亡，其分子机制可能是上调的NDRG1基因能有效调节与细胞凋亡相关基因的表达，从而发挥其介导作用。
2.2 与组织缺氧有关
缺氧是实体瘤共有的特征，研究[7]发现缺氧可以诱导NDRG1的表达。NDRG1在缺氧环境下的表达调控可能主要通过HIF-1途径，但研究显示AP-1、Egr-1、Sp-1、NF-kB等也参与缺氧诱导NDRG1的表达过程。因此，缺氧诱导NDRG1的表达可以是HIF-1依赖的也可以是HIF-1非依赖的。研究显示，缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible transcription factor-1，HIF-1）能够靶向结合NDRG1启动子，調控NDRG1的转录，而HIF-1是缺氧应激反应中的中枢调控因子，故缺氧可诱导NDRG1的表达。缺氧也可以诱导早期生长反应因子Egr-1表达（Egr-1具有调控机体急性炎症反应因子的作用） ，Egr-1在缺氧环境下与NDRG1启动子区结合，与HIF-1共同调控NDRG1表达，Egr-1调控NDRG1的表达为HIF-1依赖和HIF-1非依赖。AP-1和Sp-1均为转录因子，与NDRG1启动子区结合，调控NDRG1的表达。
2.3 与肿瘤抑制基因有关
p53和PTEN是目前公认的肿瘤抑制基因，有研究发现，两者可以调控NDRG1的表达。Stein等证实p53促进NDRG1的表达可以抑制细胞增殖，但是在转移性肺癌细胞中没有诱导细胞凋亡的作用，这暗示NDRG1在转移性肿瘤细胞中与细胞生长抑制有关。NDRG1与PTEN的正相关性也被很多实验证实，而子宫内膜癌中NDRG1于PTEN成负相关。而p53和PTEN还可以调控转移相关蛋白基质金属蛋白酶1、2、9、13以及血管内皮生长因子（VEGF），从而通过该通路参与肿瘤的转移抑制。抑癌基因VHL通过抑制Sp-1的活动来抑制NDRG1的表达，因此Masuda等证实抑癌基因VHL通过下调NDRG1的表达从而发挥其抑制肿瘤的作用。 2.4 与激素作用有关
在乳腺癌中，NDRG1的阳性表达率在ER、PR表达阳性者明显高于ER/PR表达阴性者，应用雌二醇可使NDRG1表达水平降低，这种降低可能是通过ER-α依赖的途径介导，NDRG1可能作为一种分子标记来判断抗雌激素的抗乳腺癌物質的治疗效果。Tu等通过对前列腺癌细胞中的蛋白组学分析时发现，NDRG1是雄激素作用的靶点，在雄激素诱导细胞分化和抑制前列腺癌转移方面都有重要作用。
2.5 与神经系统有关
Okuda等建立了一个敲除NDRG1基因的小鼠模型，组织学分析发现神经鞘细胞功能丧失，外周神经脱髓鞘，NDRG1基因是最早被证实的一个与脱髓鞘性神经性疾病相关的基因，该基因148X突变可以导致HMSNL，这是一种属于CMTD的常染色体隐性遗传病。NDRG1蛋白在周围神经系统中高度表达，在感觉、运动神经元和轴突中表达低。
二、恶性肿瘤的诱导分化
肿瘤诱导分化是指应用某些化学物质可使不成熟的恶性细胞逆转，向正常细胞分化，去分化的肿瘤细胞也可被诱导而重新向正常细胞分化，甚至转变成正常细胞。诱导分化治疗在于可不杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞分化为正常或接近于正常的细胞。这些化学物质称为分化诱导就。近年来，随着实体瘤体外瘤细胞系的不断建立和检测手段的改进，实体瘤的诱导分化研究及新的诱导分化剂的探索也逐步增多。恶性细胞诱导分化的确切机制尚无定论，肿瘤细胞诱导分化与细胞外环境、细胞内信号传递系统、癌基因、抑癌基因等多方面因素密切相关。目前常用的肿瘤诱导分化剂包括维甲酸（RA）类、砷剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、甲基化抑制剂、PPAR激动剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂等。
1.维甲酸
维甲酸（vitamin A acid，RA）又称视黄酸，是维生素A的衍生物，维生素在体内代谢转变为全反式维甲酸（all-trans-retinoic acid，atRA）、13-顺维甲酸（13-cis-retinoic acid，13cRA）和9-顺维甲酸（9-cis-retinoic acid，9cRA）等几种异构体。维甲酸最早作为诱导分化剂用于血液系统肿瘤的治疗，目前用维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病已成为诱导分化治疗的典范。由于全反式维甲酸对血液系统肿瘤细胞显著的诱导分化作用，促使人们考虑全反式维甲酸应用于其他实体瘤的治疗是否依然有效。近年来，诸多学者已从细胞学、动物实验以及临床试验的角度相继对胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤、宫颈癌等恶性肿瘤用全反式维甲酸进行诱导、分化的治疗。结果发现，ATRA对恶性肿瘤细胞具有诱导分化、抑制增殖、诱导凋亡等作用。Taibi等报道ATRA可上调甲状腺癌细胞的NIS表达，使细胞内NIS增多，从而诱导肿瘤细胞再分化。研究显示ATRA作用于癌细胞PC-3，阻断细胞于G1/G0期，抑制细胞增殖，Survivin mRNA表达量降低。有结果推断在胰腺癌细胞核骨肉瘤细胞中，低浓度的ATRA与BTZ联合应用可以逆转ATRA的促生长效应，高浓度的ATRA与BTZ联合应用可以显著增强ATRA抑制细胞生长的能力。
2.砷剂
砷剂用于肿瘤的治疗早在《本草纲目》中即有记载，但因其长期被列为剧毒剂而影响其使用。近年来，对砷剂的研究又有了新的发展。目前认为砷剂（As2O3和As3O4等）有促进细胞凋亡、诱导细胞分化和抑制细胞增殖的作用。临床上使用砷剂治疗早幼粒细胞白血病已取得了巨大成功。由于它还能诱导RA敏感性和RA抵抗的APL患者完全缓解而被认为是ATRA的替代治疗药物。目前通过CD11b和CD14表达增加及CD33表达降低可证实As2O3通过粒细胞途径诱导APL细胞部分分化。低浓度As2O3引起的PML-RARα降解虽然进展缓慢，但仍可帮助解除分化阻滞。另外，最近研究取得了很多砷在其他细胞通路中的作用机制的资料，如蛋白激酶途径、NF-κB途径等，为研究砷剂诱导分化作用的机制提供了新的思路。许多研究证明As2O3对多种消化系肿瘤，多发性骨髓癌，宫颈癌，激素非依赖性前列腺癌，子宫内膜癌，肾癌细胞的生长具有抑制作用。其抗肿瘤的机制主要有促进细胞凋亡、抑制Hh信号通路、逆转肿瘤耐药性、抑制血管生成等。
3.HDAC抑制剂
组蛋白氨基末端富含赖氨酸残基，通过对赖氨酸残基的乙酰化或去乙酰化可改变核小体内DNA的构象，调控基因的表达。其乙酰化状态受两种酶的调控：组蛋白乙酰化转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）对ATRA耐药的APL患者提供了肿瘤诱导分化治疗的新思路。多种HDAC抑制剂在临床上得到应用，最常见的是丁酸钠。丁酸钠（Sodium butyrate，NaB）是食物纤维成分在大肠菌群作用下产生的一种无毒的四碳短链脂肪酸，是一种新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，实验证实能够明显增强组蛋白乙酰化。它参与多种基因的表达，并可抑制多种肿瘤细胞生长，诱导细胞成熟分化，诱导癌细胞发生凋亡，达到治疗肿瘤的目的。研究证实丁酸钠对前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胃癌、结肠癌等细胞的生长具有抑制作用。其诱导分化的确切机制有待进一步研究。
小结
恶性肿瘤的治疗，目前在临床上主要有手术、化疗、放疗及生物治疗，但各种治疗方法的疗效及相应的副反应限制其在临床上的应用，因此应努力寻找疗效更好、副反应小的新型药物。综上所述，加强诱导分化机制的研究及积极寻找高效实用的分化诱导剂，为肿瘤防治做出贡献。NDRG1作为一种与诱导分化相关的基因，对其作用机制的研究，及各种分化诱导剂如维甲酸，砷剂，丁酸钠等对其诱导表达的研究，这为肿瘤的分化诱导治疗带来了新的希望，同时为各种分化诱导剂在临床上单独应用或与传统的抗肿瘤药物联合应用提供理论依据。
【参考文献】
[1]张丰，李青，朱晓慧，等。DNA永生化链和肿瘤肝细胞关系的初步研究[J].第四军医大学学报，2005，26（13）：1209-1212. [2]Chen Z，Sun J，Li T，et al. Iron chelator-induced up-regulation of Ndrg1 inhibits proliferation and EMT process by targeting Wnt/beta-catenin pathway in colon cancer cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2018，506（1）：114-121.
[3]Merlot AM，Porter GM，Sahni S，et al. The metastasis suppressor，NDRG1，ifferentially modulates the endoplasmic reticulum stress response[J].Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2019，1865（9）：2094-2110.
[4]Mi L，Zhu F，Yang X，et al.The metastatic suppressor NDRG1 inhibits EMT，migration and invasion through interaction and promotion of caveolin-1 ubiquity lation in human colorectal cancer cells[J]. Oncogene，2017，36（30）：4323-4335.
[5]van Belzen N，Dinjens wn，Diesveld MP，et al. A novel gene which is up-regulated during colon epithelial cell differentiation and down-regulated in colorectal neoplasms[J]. Lab Inrest，1977，77：85-92.
[6]林简，刘晓红，王荣坤，李涛，李娜，陈惠娟.干扰NDRG1表达通过调控PI3K/Akt信号通路对皮肤鳞状细胞癌细胞凋亡的影响[J].中国皮肤性病学杂志，2020，34（09）：1005-1011.
[7]何宜靜，欧琼，李婷，刘珏.过表达NDRG1通过调控VEGF/sFlt-1轴增强缺氧条件下滋养细胞的促血管形成能力[J].安徽医科大学学报，2020，55（05）：745-750.
安康学院 陕西安康 725000