【摘 要】
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目的 探讨靶向纳米级免疫偶联物(Nanoscale immunoconjugates,NCI)诱导检查点抑制剂抗体治疗颅内胶质瘤的可行性.方法 无特定病原体级(Specific pathogen free,SPF)级、雌性大鼠168只,随机分为磷酸缓冲盐溶液(Phosphate buffer saline,PBS)组(24只),游离组(72只)及NIC组(72只);所有大鼠均进行颅内胶质瘤细胞植入,构建颅内胶质瘤大鼠模型;PBS组不进行治疗;游离组给予T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T lymp
【机 构】
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150000 哈尔滨医科大学附属第四医院神经外科
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目的 探讨靶向纳米级免疫偶联物(Nanoscale immunoconjugates,NCI)诱导检查点抑制剂抗体治疗颅内胶质瘤的可行性.方法 无特定病原体级(Specific pathogen free,SPF)级、雌性大鼠168只,随机分为磷酸缓冲盐溶液(Phosphate buffer saline,PBS)组(24只),游离组(72只)及NIC组(72只);所有大鼠均进行颅内胶质瘤细胞植入,构建颅内胶质瘤大鼠模型;PBS组不进行治疗;游离组给予T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,a-CTLA-4)和程序性细胞死亡1(Anti programmed cell death protein-1,a-PD-1)及两者联合注射,每种各24只;NCI组给予纳米级免疫偶联物诱导检查点抑制剂抗体[分别为聚苹果酸/T淋巴细胞相关抗原4(Polymalic malic acid/Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,P/a-CTLA-4)、聚苹果酸/程序性细胞死亡1(Polymalic malic acid/Anti programmed cell death protein-1,P/a-PD-1)及两盒联合注射]注射,每种各24只;使用荧光素标记法观察不同组大鼠药物血脑屏障穿透效率,比较不同治疗方式大鼠治疗后CD3+T细胞(CD3+Pan T Cells,CD3+)、CD4+,CD8+、调节性T细胞(Regula-tory T cells,Treg)、巨噬细胞(MΦ)、自然杀伤细胞(Natural killer cell,NK)细胞、自然杀伤T细胞(Natural killer T cell,NKT)细胞、干扰素γ(Interferon-γ,IFNγ)水平及大鼠CD4+,CD8+增殖活跃程度、生存期.结果 荧光实验显示,NIC组各治疗方式大鼠脑部荧光面积均显著高于游离组及PBS组;NCI各组CD3+、CD4+、CD8+、Treg、CD4+ki67、CD8+ki67、MΦ、M1MΦ、M2MΦ、NK细胞、NKT细胞、IFNγ每孔计数及总体生存期显著高于游离组及PBS组(P<0.05).结论 NCI诱导检查点抑制剂抗体能促进药物透过血脑屏障,刺激大脑驻留的免疫系统,促使CD8+T细胞增殖并触发多种免疫细胞因子的释放,增加M 1型巨噬细胞的产生,从而协调针对GBM的免疫反应,提高颅内胶质瘤大鼠存活时间.
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