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[摘要] 目的 探讨紫杉醇联合顺铂腹腔给药途径治疗晚期卵巢癌的临床效果。 方法 选择2005年2月～2007年2月间我院收治的晚期卵巢癌患者52例为观察组，以同时期52例晚期卵巢癌患者为对照组。观察组行腹腔给药途径，对照组通过静脉给药。比较两组患者的治疗效果及不良反应发生情况。 结果 观察组和对照组的有效率分别为94.2%、88.4%（χ2=4.57，P = 0.133）；中位无进展生存期分别为28.3个月、26.4个月（P = 0.342）；1年生存率分别为79.3%及78.2%（P = 0.572），3年生存率分别为42.5%及43.1%（P = 0.837），5年生存率分别为30.7%及28.4%（P = 0.593），中位生存期分别为36.4个月、34.2个月（P = 0.371）。观察组不良反应的发生率略高于对照组，但差异并无统计学意义（P ＞ 0.05）。 结论 紫杉醇联合顺铂腹腔给药治疗晚期卵巢癌疗效确切，患者远、近期疗效均有一定改善，值得进一步的临床研究。
[关键词] 卵巢癌；腹腔灌注；紫杉醇；顺铂
[中图分类号] R737.31 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2012）21-0033-02
卵巢癌是常见的妇科肿瘤，发病率占妇科肿瘤的前5位；70%以上的患者确诊时已是晚期[1]，患者死亡率较高[2]。目前卵巢癌的治疗方法较多，除手术及放化疗外，还可以进行免疫治疗、基因治疗[3]、调控细胞信号转导[4]等多种治疗手段。但肿瘤细胞减瘤术联合以铂类为基础的化疗仍然是晚期卵巢癌的一线治疗方案，特别是铂类联合紫杉醇的化疗方案已经得到国际上的一致认可[5]。但该治疗方案多采用静脉滴注的途径给药，由于卵巢癌的生长多局限于腹腔、盆腔，近年来卵巢癌腹腔灌注给药越来越受到人们的重视；虽然美国国立研究院已经开始倡导经腹腔途径化疗，但很多研究机构对此仍持谨慎态度。本研究以52例经腹腔途径化疗的卵巢癌患者为研究对象，探讨了腹腔灌注给药的治疗效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2005年2月～2007年2月间我院收治的晚期卵巢癌患者104例，均由细胞学或病理学确诊。年龄28～71岁，平均（52.7±8.4）岁；Ⅲ期患者97例，Ⅳ期患者7例；病理分型：腺癌83例，子宫内膜样癌15例，透明细胞癌4例，未分化癌2例；行满意肿瘤细胞减瘤术（病灶残留＜2 cm）者63例；行不满意肿瘤细胞减瘤术（病灶残留≥2 cm）者41例。患者预计生存期＞4个月，KPS评分≥60分，排除有化疗禁忌证者。所有研究对象对试验内容知情同意，随机分为观察组和对照组各52例，两组患者在年龄、疾病分期、病理类型、手术切除情况等方面比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。
1.2 治疗方法
观察组：第1天静脉滴注紫杉醇135 mg/m2，第2天腹腔灌注顺铂100 mg/m2，第8天腹腔灌注紫杉醇60 mg/m2；对照组：第1天静脉滴注紫杉醇135 mg/m2，第2天静脉滴注顺铂75 mg/m2。治疗期间采用适当的利尿、水化、止吐等支持治疗；腹腔给药组治疗前应尽可能抽出腹水，配以温生理盐水1 000 mL行腹腔灌注，并嘱患者每半小时更换一次体位，共4次。所有患者每21天为1个疗程，治疗2个疗程后评价治疗效果。
1.3 评价方法及指标
参照相关文献的报道[6]，根据疗程结束后患者彩超、CT及血清学指标分为：完全缓解（CR）：盆腹腔残留病灶完全消失，血清CA125≤35 kU/L；部分缓解（PR）：盆腹腔残留病灶减小至原来一半，血清CA125水平降至治疗前一半；稳定（SD）：盆腹腔残留灶无明显变化，血清CA125水平降低不明显或水平上升至化疗前2倍；进展（PD）：盆腹腔残留灶增大或发现新病灶，血清CA125水平升至化疗前2倍以上。有效指CR PR。毒副反应的评价参照NCI标准，分0～Ⅳ级。所有患者随访至2012年2月1日观察患者生存情况。
1.4 统计学处理
数据采用SPSS 13.0软件包进行统计分析。计量资料的比较采用t检验，率的比较用χ2检验；生存分析用Kaplan-Meier法，生存率的比较用Log-Rank检验，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
104例患者共完成697个化疗周期，中位化疗周期为6，所有患者均完成6个或6个以上化疗周期。观察组和对照组的有效率分别为94.2%、88.4%（χ2=4.57，P = 0.133），见表1。观察组3例无效患者均行不满意肿瘤细胞减灭术；对照组6例无效患者中，5例行不满意肿瘤细胞减灭术，其中病情进展的2例患者均是行不满意肿瘤细胞减灭术。
表1 两组患者治疗效果的比较[n（%）]
2.2 远期疗效
至2012年2月1日随访截止，所有病例均无失访。中位随访时间40个月（7～64个月）。观察组及对照组的中位无进展生存期分别为28.3个月、26.4个月（χ2=0.976，P = 0.342）；1年生存率分别为79.3%及78.2%（χ2=1.267，P = 0.572），3年生存率分别为42.5%及43.1%（χ2=0.538，P = 0.837），5年生存率分别为30.7%及28.4%（χ2=1.476，P = 0.593），中位生存期分别为36.4个月、34.2个月（χ2=1.892，P = 0.371）。
2.3 不良反应
主要为白细胞减少、血小板降低、贫血、脱发、胃肠道反应、肌肉关节痛、肾功能指标异常等，见表2。对照组不良反应发生率低于观察组，但差异并无统计学意义（χ2=1.554，P ＞ 0.05）。
表2 两种不同给药方式不良反应的比较[n（%）]
3 讨论
卵巢癌是常见的妇科疾病，发病率高、死亡率高、患者早期诊断困难，多数患者发现时已是晚期。目前手术联合放化疗结合的综合治疗仍然是卵巢癌的主要治疗方式。以铂类为基础的化疗自上世纪80年代就开始在临床广泛使用。而以铂类联合紫杉醇的化疗目前已经是卵巢癌患者行肿瘤细胞减灭术后标准的治疗方案。Ozols[7]认为，紫杉醇联合顺铂的化疗方案较其他治疗方案对患者无进展生存率及中位生存时间的提高更有益。由于不是所有患者肿瘤细胞减灭术都能取得满意的效果[8]，因此卵巢癌患者减灭术后应及时开始化疗[9]。 然而，尽管肿瘤细胞减灭术联合铂类为基础的药物化疗可使晚期卵巢癌患者达到完全缓解，但有超过60%的患者复发；考虑到腹腔种植转移是卵巢癌的一大特征，自上世纪50年代开始，腹腔化疗逐渐进入人们的视野。化疗药物通过腹腔灌注，不仅可以直接进入肿瘤组织内，提高肿瘤中的药物浓度，而且由于药物通过门静脉首先进入肝内，经过肝的代谢后会减少全身的不良反应；同时，腹腔给药还提高局部药物滞留时间，使瘤组织长时间接触化疗药物。研究发现，通过腹腔灌注给药可使肿瘤表面药物浓度达静脉给药的20倍。Mano[10]发现紫杉醇联合顺铂腹腔给药可以显著提高患者的无进展生存期，但对总生存时间并无显著影响。本研究中，腹腔灌注给药组的临床有效率、无进展生存期、生存率略优于静脉组，但统计学并未提示有显著性差异，考虑可能与样本例数较少有关。
由于腹腔灌注药物的渗透能力有限，只有1～3 mm肿瘤表层组织可以得到较高的药物浓度，因此腹腔给药对肿瘤直径较大或多发转移的患者疗效欠佳，而对腹腔内广泛颗粒转移患者效果较好。进入腹腔的药物可以很快通过腹膜进入血液循环，虽然腹腔给药可以经过肝脏首过减毒，但其与静脉给药有着相似的骨髓抑制、消化道反应等；甚至由于腹腔灌注药物剂量较大，不良反应的发生会较静脉给药重[11]。本研究也的确观察到了腹腔灌注组不良反应的发生较静脉给药组高，与文献报道类似。
总之，晚期卵巢癌患者选择紫杉醇联合顺铂腹腔给药治疗效果略优于静脉给药，患者不良反应可耐受，值得进一步临床研究。
[参考文献]
[1] Poveda Velasco A，Casado Herraez A，Cervantes Ruiprrez A，et al. Treatment guidelines in ovarian cancer[J]. Clin Transl Oncol，2007，9（5）：308-316.
[2] Cannistra SA. Cancer of the ovary[J]. N Engl J Med，2004，351（24）：2519-2529．
[3] Huang F，Tong X，Fu L，et al. Knockdown of STAT3 by shRNA inhibits the growth of CAOV3 ovarian cancer cell line in vitro and in vivo[J]. Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai），2008，40（6）：519-525.
[4] Suga S，Kato K，Ohgami T，et al. An inhibitory effect on cell proliferation by blockage of the MAPK/estrogen receptor/MDM2 signal pathway in gynecologic cancer[J]. Gynecol Oncol，2007，105（2）：341-350.
[5] Ozols RF，Bundy BN，Greer BE，et al. Phase Ⅲ trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage Ⅲ ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study[J]. J Clin Oncol，2003，21（17）：3194-3200.
[6] 陈亦乐，刘艳琼，唐迪红，等. 晚期卵巢上皮性癌不同化疗途径临床对比研究[J]. 中华妇产科杂志，2008，43（2）：110-114.
[7] Ozols RF. Paclitaxel plus carboplatin in the treatment of ovarian cancer[J]. Semin Oncol，1999，26（1 Suppl 2）：84-89.
[8] Bristow RE. Predicting surgical outcome for advanced ovarian cancer, surgical standards of care, and the concept of kaizen[J]. Gynecol Oncol，2009，112（1）：1-3.
[9] Delcayre A，Le Pecq JB. Exosomes as novel therapeutic nanodevices[J]. Curr Opin Mol Ther，2006，8（1）：31-38.
[10] Mano MS，Awada A，Minisini A，et al. Remaining controversies in the upfront management of advanced ovarian cancer[J]. Int J Gynecol Cancer，2004，14（5）：707-720.
[11] 杨双，王晓晖，林晓华. 紫杉醇联合顺铂不同给药途径对晚期卵巢癌疗效的影响[J]. 广东医学，2010，31（5）：646-647.
（收稿日期：2012-05-18）
[关键词] 卵巢癌；腹腔灌注；紫杉醇；顺铂
[中图分类号] R737.31 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2012）21-0033-02
卵巢癌是常见的妇科肿瘤，发病率占妇科肿瘤的前5位；70%以上的患者确诊时已是晚期[1]，患者死亡率较高[2]。目前卵巢癌的治疗方法较多，除手术及放化疗外，还可以进行免疫治疗、基因治疗[3]、调控细胞信号转导[4]等多种治疗手段。但肿瘤细胞减瘤术联合以铂类为基础的化疗仍然是晚期卵巢癌的一线治疗方案，特别是铂类联合紫杉醇的化疗方案已经得到国际上的一致认可[5]。但该治疗方案多采用静脉滴注的途径给药，由于卵巢癌的生长多局限于腹腔、盆腔，近年来卵巢癌腹腔灌注给药越来越受到人们的重视；虽然美国国立研究院已经开始倡导经腹腔途径化疗，但很多研究机构对此仍持谨慎态度。本研究以52例经腹腔途径化疗的卵巢癌患者为研究对象，探讨了腹腔灌注给药的治疗效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2005年2月～2007年2月间我院收治的晚期卵巢癌患者104例，均由细胞学或病理学确诊。年龄28～71岁，平均（52.7±8.4）岁；Ⅲ期患者97例，Ⅳ期患者7例；病理分型：腺癌83例，子宫内膜样癌15例，透明细胞癌4例，未分化癌2例；行满意肿瘤细胞减瘤术（病灶残留＜2 cm）者63例；行不满意肿瘤细胞减瘤术（病灶残留≥2 cm）者41例。患者预计生存期＞4个月，KPS评分≥60分，排除有化疗禁忌证者。所有研究对象对试验内容知情同意，随机分为观察组和对照组各52例，两组患者在年龄、疾病分期、病理类型、手术切除情况等方面比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。
1.2 治疗方法
观察组：第1天静脉滴注紫杉醇135 mg/m2，第2天腹腔灌注顺铂100 mg/m2，第8天腹腔灌注紫杉醇60 mg/m2；对照组：第1天静脉滴注紫杉醇135 mg/m2，第2天静脉滴注顺铂75 mg/m2。治疗期间采用适当的利尿、水化、止吐等支持治疗；腹腔给药组治疗前应尽可能抽出腹水，配以温生理盐水1 000 mL行腹腔灌注，并嘱患者每半小时更换一次体位，共4次。所有患者每21天为1个疗程，治疗2个疗程后评价治疗效果。
1.3 评价方法及指标
参照相关文献的报道[6]，根据疗程结束后患者彩超、CT及血清学指标分为：完全缓解（CR）：盆腹腔残留病灶完全消失，血清CA125≤35 kU/L；部分缓解（PR）：盆腹腔残留病灶减小至原来一半，血清CA125水平降至治疗前一半；稳定（SD）：盆腹腔残留灶无明显变化，血清CA125水平降低不明显或水平上升至化疗前2倍；进展（PD）：盆腹腔残留灶增大或发现新病灶，血清CA125水平升至化疗前2倍以上。有效指CR PR。毒副反应的评价参照NCI标准，分0～Ⅳ级。所有患者随访至2012年2月1日观察患者生存情况。
1.4 统计学处理
数据采用SPSS 13.0软件包进行统计分析。计量资料的比较采用t检验，率的比较用χ2检验；生存分析用Kaplan-Meier法，生存率的比较用Log-Rank检验，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
104例患者共完成697个化疗周期，中位化疗周期为6，所有患者均完成6个或6个以上化疗周期。观察组和对照组的有效率分别为94.2%、88.4%（χ2=4.57，P = 0.133），见表1。观察组3例无效患者均行不满意肿瘤细胞减灭术；对照组6例无效患者中，5例行不满意肿瘤细胞减灭术，其中病情进展的2例患者均是行不满意肿瘤细胞减灭术。
表1 两组患者治疗效果的比较[n（%）]
2.2 远期疗效
至2012年2月1日随访截止，所有病例均无失访。中位随访时间40个月（7～64个月）。观察组及对照组的中位无进展生存期分别为28.3个月、26.4个月（χ2=0.976，P = 0.342）；1年生存率分别为79.3%及78.2%（χ2=1.267，P = 0.572），3年生存率分别为42.5%及43.1%（χ2=0.538，P = 0.837），5年生存率分别为30.7%及28.4%（χ2=1.476，P = 0.593），中位生存期分别为36.4个月、34.2个月（χ2=1.892，P = 0.371）。
2.3 不良反应
主要为白细胞减少、血小板降低、贫血、脱发、胃肠道反应、肌肉关节痛、肾功能指标异常等，见表2。对照组不良反应发生率低于观察组，但差异并无统计学意义（χ2=1.554，P ＞ 0.05）。
表2 两种不同给药方式不良反应的比较[n（%）]
3 讨论
卵巢癌是常见的妇科疾病，发病率高、死亡率高、患者早期诊断困难，多数患者发现时已是晚期。目前手术联合放化疗结合的综合治疗仍然是卵巢癌的主要治疗方式。以铂类为基础的化疗自上世纪80年代就开始在临床广泛使用。而以铂类联合紫杉醇的化疗目前已经是卵巢癌患者行肿瘤细胞减灭术后标准的治疗方案。Ozols[7]认为，紫杉醇联合顺铂的化疗方案较其他治疗方案对患者无进展生存率及中位生存时间的提高更有益。由于不是所有患者肿瘤细胞减灭术都能取得满意的效果[8]，因此卵巢癌患者减灭术后应及时开始化疗[9]。 然而，尽管肿瘤细胞减灭术联合铂类为基础的药物化疗可使晚期卵巢癌患者达到完全缓解，但有超过60%的患者复发；考虑到腹腔种植转移是卵巢癌的一大特征，自上世纪50年代开始，腹腔化疗逐渐进入人们的视野。化疗药物通过腹腔灌注，不仅可以直接进入肿瘤组织内，提高肿瘤中的药物浓度，而且由于药物通过门静脉首先进入肝内，经过肝的代谢后会减少全身的不良反应；同时，腹腔给药还提高局部药物滞留时间，使瘤组织长时间接触化疗药物。研究发现，通过腹腔灌注给药可使肿瘤表面药物浓度达静脉给药的20倍。Mano[10]发现紫杉醇联合顺铂腹腔给药可以显著提高患者的无进展生存期，但对总生存时间并无显著影响。本研究中，腹腔灌注给药组的临床有效率、无进展生存期、生存率略优于静脉组，但统计学并未提示有显著性差异，考虑可能与样本例数较少有关。
由于腹腔灌注药物的渗透能力有限，只有1～3 mm肿瘤表层组织可以得到较高的药物浓度，因此腹腔给药对肿瘤直径较大或多发转移的患者疗效欠佳，而对腹腔内广泛颗粒转移患者效果较好。进入腹腔的药物可以很快通过腹膜进入血液循环，虽然腹腔给药可以经过肝脏首过减毒，但其与静脉给药有着相似的骨髓抑制、消化道反应等；甚至由于腹腔灌注药物剂量较大，不良反应的发生会较静脉给药重[11]。本研究也的确观察到了腹腔灌注组不良反应的发生较静脉给药组高，与文献报道类似。
总之，晚期卵巢癌患者选择紫杉醇联合顺铂腹腔给药治疗效果略优于静脉给药，患者不良反应可耐受，值得进一步临床研究。
[参考文献]
[1] Poveda Velasco A，Casado Herraez A，Cervantes Ruiprrez A，et al. Treatment guidelines in ovarian cancer[J]. Clin Transl Oncol，2007，9（5）：308-316.
[2] Cannistra SA. Cancer of the ovary[J]. N Engl J Med，2004，351（24）：2519-2529．
[3] Huang F，Tong X，Fu L，et al. Knockdown of STAT3 by shRNA inhibits the growth of CAOV3 ovarian cancer cell line in vitro and in vivo[J]. Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai），2008，40（6）：519-525.
[4] Suga S，Kato K，Ohgami T，et al. An inhibitory effect on cell proliferation by blockage of the MAPK/estrogen receptor/MDM2 signal pathway in gynecologic cancer[J]. Gynecol Oncol，2007，105（2）：341-350.
[5] Ozols RF，Bundy BN，Greer BE，et al. Phase Ⅲ trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage Ⅲ ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study[J]. J Clin Oncol，2003，21（17）：3194-3200.
[6] 陈亦乐，刘艳琼，唐迪红，等. 晚期卵巢上皮性癌不同化疗途径临床对比研究[J]. 中华妇产科杂志，2008，43（2）：110-114.
[7] Ozols RF. Paclitaxel plus carboplatin in the treatment of ovarian cancer[J]. Semin Oncol，1999，26（1 Suppl 2）：84-89.
[8] Bristow RE. Predicting surgical outcome for advanced ovarian cancer, surgical standards of care, and the concept of kaizen[J]. Gynecol Oncol，2009，112（1）：1-3.
[9] Delcayre A，Le Pecq JB. Exosomes as novel therapeutic nanodevices[J]. Curr Opin Mol Ther，2006，8（1）：31-38.
[10] Mano MS，Awada A，Minisini A，et al. Remaining controversies in the upfront management of advanced ovarian cancer[J]. Int J Gynecol Cancer，2004，14（5）：707-720.
[11] 杨双，王晓晖，林晓华. 紫杉醇联合顺铂不同给药途径对晚期卵巢癌疗效的影响[J]. 广东医学，2010，31（5）：646-647.
（收稿日期：2012-05-18）