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【摘要】 目的 研究恩替卡韦(ETV)治疗慢性乙型肝炎(CHB)的近期疗效和安全性。方法 85例HBeAg阳性患者随机均分为治疗组(40例)口服ETV(中美上海施贵宝制药有限公司出品)0.5 mg/(次·d),疗程6个月。对照组(45例)采用基因重组干扰素 b (IFNb,赛若金,深圳科兴生物工程有限公司生产)500万单位皮下注射或肌肉注射,隔日1次,疗程6个月。结果 治疗组8周时HBV-DNA水平较治疗前显著下降;治疗12、24周时,治疗组与对照组HBeAg阳性患者HBV-DNA转阴率、HBeAg阴转率有显著性差异(P<0.05)。治疗组与对照组谷丙转氨酶(ALT)复常率无显著性差异 (P>0.05)。结论 恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎,HBV-DNA转阴率、HBeAg阴转率优于干扰素。恩替卡韦治疗过程中未发生与观察药物相关的严重不良反应,患者耐受性较好。
【关键词】 恩替卡韦;干扰素;慢性乙型肝炎;近期疗效
DOI:10.3760/cma.j.issn 1673-8799.2010.11.97
作者单位:201700复旦大学中山医院青浦分院传染病科
我国是慢性乙型肝炎(CHB)的高流行区,全国约10%人口为乙肝病毒(HBV)感染者,其中的25%进入慢性肝病阶段,即慢性肝炎、肝硬化及肝癌。CHB的发病机制十分复杂,病毒的持续复制和免疫功能紊乱是发病重要因素。对CHB的治疗应采取综合措施,包括抗病毒、免疫调节、抗炎及改善肝功能和抗肝纤维化等,其中抗病毒是治疗关键[1]。新近的研究显示,核苷(酸)类药物治疗CHB可早期获得病毒学应答,我们比较了恩替卡韦(ETV)和IFNb治疗HBeAg阳性CHB患者的早期疗效,报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
按2005年制定《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[2],选择2008年1月至2009年7月在复旦大学中山医院青浦分院感染病科门诊或住院的的85例HBeAg阳性CHB患者,其中男66例,女19例;年龄20～62岁,病程3～40年。治疗开始时所有病例HBV-DNA阳性,HBsAg阳性,HBeAg阳性,谷丙转氨酶(ALT)>2倍正常值上限(ULN),但ALT <10×ULN,总胆红素<2×ULN;无肝功能失代偿表现。排除标准:除外重叠其他肝炎病毒感染或其他原因引起的慢性肝炎,排除甲状腺疾病、精神疾病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤等。治疗前12个月内未接受任何抗病毒治疗或免疫调节剂治疗。2组病例的性别、年龄、病程、肝功能、HBV-DNA均无显著性差别(P>0.05)。
1.2 治疗方法 治疗组(40例)口服恩替卡韦0.5 mg/(次·d)(中美上海施贵宝制药有限公司出品),疗程6个月。对照组(45例)采用基因重组干扰素;b(赛若金,深圳科兴生物工程有限公司生产)500万U皮下注射或肌肉注射,隔日1次,疗程6个月。两组病例于治疗期间均常规动态观察肝功能、乙型肝炎病毒血清学指标和HBV-DNA等变化。
1.3 疗效判断 完全应答:血清ALT复常,HBeAg阴转,抗Hbe(+),HBV-DNA阴转;部分应答:血清ALT恢复正常而HBeAg和HBV-DNA未阴转者或HbeAg、HBV-DNA阴转而ALT未完全恢复正常者;无应答:未达到以上应答者。
1.4 统计学方法 率的比较采用 χ2检验,P<0.05有显著性差别。
2 结果
2.1 两组患者症状及体征变化 两组患者在治疗第4、8、12周后,症状及体征均基本缓解,差异无显著性意义(P>0.05),两组患者在治疗前均有不同程度的乏力、纳差、恶心、腹胀等症状及肝功能指标的异常。治疗第24周,治疗组症状改善37例(92.5%),对照组改善38例(84.4%),两组比较无显著性差异(P>0.05)。
2.2 疗程24周时,治疗组在血清病毒学指标等方面疗效均显著优于对照组。治疗组第24周完全应答者例23(57.5%);部分应答者14例(35.0%);无应答者3例(7.5%)。治疗12周、24周时2组治疗后患者血清学、病毒学应答情况,恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎,HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率明显优于干扰素,有显著性差异(P<0.05)。2组比较见表1。
2.3 两组患者ALT变化情况 治疗组第4周时ALT水平明显升高,并达到高峰,第4周之后,治疗组ALT逐渐下降,至第12周,已恢复正常。治疗12周、24周时2组患者血清生化学情况比较,ALT复常率两组比较无显著性差异(P>0.05)见表2。
2.4 药物不良反应 ETV常见不良反应为头痛、上呼吸道感染、咳嗽、鼻咽炎、疲劳、头昏、上腹痛和呕吐等,均为轻度而且是短暂的,患者耐受性较好。IFN的主要不良反应包括流感样症候群表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少,精神异常等,经过对症治疗,全部完成疗程。
3 讨论
对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者的治疗目标,是最大限度地长期抑制或清除HBV,理想的治疗终点是实现HBsAg的血清转换。但这种治疗终点常常难以达到。对于HBeAg阳性患者有一个公认的替代性治疗终点,即实现HBeAg血清转换,同时伴有HBV DNA阴转和ALT恢复正常。选择药物时应按这种治疗终点来确定。目前治疗CHB得到国际公认的有效抗乙肝病毒的药物可分为两类,一类是干扰素;另一类是核苷(酸)类似物:拉米夫定(LVD)、阿德福韦(ADV)和恩替卡韦(ETV)等。对于有干扰素治疗禁忌证,或因不良反应或经济承受能力等原因不能使用IFN的患者应当选择核苷(酸)类似物治疗[3]。目前拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦都被推荐为治疗慢性乙型肝炎的一线药物。
恩替卡韦(ETV)是一种新型而有效的选择性抑制HBV复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物,在临床上得到广泛应用[5]。体外细胞培养系统的研究证实,ETV较其他批准或正在研制的抗HBV药物(如LVD、ADV等)抗HBV能力强300倍以上[6]。
恩替卡韦是新一代的核苷类似物, 经口服吸收进入肝细胞后, 通过磷酸化作用成为二磷酸和三磷酸恩替卡韦, 以后者为主并且后者是ETV在肝细胞内抑制HBV DNA聚合酶的活性形式, 三磷酸恩替卡韦的半衰期为14~15 h, 作用较持久, 与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争, 通过三个方面对HBV的复制进行抑制: 聚合酶的引发, 负链的逆转录及正链的DNA复制。
研究表明应用ETV治疗后HBV-DNA复制比治疗前明显下降, 随着治疗时间延长, HBV-DNA下降, ALT复常率增加[7]。通过有效抑制乙肝病毒复制或清除病毒后患者病情持续性缓解, 即HBeAg血清学转换及HBV-DNA,不仅可减缓肝纤维化的进展, 还可降低肝纤维化的程度。我们应用ETV治疗HBeAg阳性的CHB初治患者,观察治疗12周、24周时的应答,结果ETV在治疗12周时即有显著的抗病毒效果,HBV-DNA转阴率,HBeAg阴转率ALT复常率与干扰素 组相似(P>0.05)。ETV治疗组未发现明显不良反应,提示ETV在近期临床使用过程中,患者耐受性好。
ETV具有较强的抗HBV能力,且能抑制肝细胞内的cccDNA。有研究表明,ETV对未经核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎1和2年治疗后均未发现临床耐药患者。ETV与拉米夫定(LVD)、阿德福韦(ADV)比较,耐药的发生率也较低,因此可优先选择ETV [3、8]。由于ETV口服吸收好,耐受性好,长期服用方便,没有IFN需要长期皮下注射或肌肉注射的缺点。
本研究结果显示,恩替卡韦作为一种新的核苷(酸)类似物类药物,抗HBV能力优于干扰素,为CHB的抗病毒治疗提供了新的选择。
参考文献
[1] 王若伦,叶晓光.干扰素与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的成本-效果分析.中国药房,2002,13(7):40 5.
[2] 中华医学会肝病分会、中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华传染病杂志,2005,23(6):421.
[3] 万谟彬.治疗慢性乙型肝炎核普(酸)类似物的药物选择.中国感染与化疗杂志,2007,7(2)69-71.
[4] 邓中平.恩替卡韦治疗乙型肝炎的疗效及安全性.中国新药与临床杂志,2005,24(4):326.
[5] 李霖,李玉珍.抗乙肝病毒新药恩替卡韦.临床药物治疗杂志,2006,4(4):57.
[6] 刘林华,陈新月.抗乙型肝炎病毒新药-恩替卡韦.国际流行病学传染病学杂志,2006,33(1):57.
[7] 姚光弼, 张定凤, 王宝恩, 等. 恩替卡韦抗乙型肝炎病毒剂量和疗效的研究. 中华肝脏病杂志,2005,13: 484-487.
[8] 崔岚,安富荣,治疗慢性乙型肝炎的新型药物.中国药师,2007,10(7):692-694.
【关键词】 恩替卡韦;干扰素;慢性乙型肝炎;近期疗效
DOI:10.3760/cma.j.issn 1673-8799.2010.11.97
作者单位:201700复旦大学中山医院青浦分院传染病科
我国是慢性乙型肝炎(CHB)的高流行区,全国约10%人口为乙肝病毒(HBV)感染者,其中的25%进入慢性肝病阶段,即慢性肝炎、肝硬化及肝癌。CHB的发病机制十分复杂,病毒的持续复制和免疫功能紊乱是发病重要因素。对CHB的治疗应采取综合措施,包括抗病毒、免疫调节、抗炎及改善肝功能和抗肝纤维化等,其中抗病毒是治疗关键[1]。新近的研究显示,核苷(酸)类药物治疗CHB可早期获得病毒学应答,我们比较了恩替卡韦(ETV)和IFNb治疗HBeAg阳性CHB患者的早期疗效,报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
按2005年制定《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[2],选择2008年1月至2009年7月在复旦大学中山医院青浦分院感染病科门诊或住院的的85例HBeAg阳性CHB患者,其中男66例,女19例;年龄20～62岁,病程3～40年。治疗开始时所有病例HBV-DNA阳性,HBsAg阳性,HBeAg阳性,谷丙转氨酶(ALT)>2倍正常值上限(ULN),但ALT <10×ULN,总胆红素<2×ULN;无肝功能失代偿表现。排除标准:除外重叠其他肝炎病毒感染或其他原因引起的慢性肝炎,排除甲状腺疾病、精神疾病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤等。治疗前12个月内未接受任何抗病毒治疗或免疫调节剂治疗。2组病例的性别、年龄、病程、肝功能、HBV-DNA均无显著性差别(P>0.05)。
1.2 治疗方法 治疗组(40例)口服恩替卡韦0.5 mg/(次·d)(中美上海施贵宝制药有限公司出品),疗程6个月。对照组(45例)采用基因重组干扰素;b(赛若金,深圳科兴生物工程有限公司生产)500万U皮下注射或肌肉注射,隔日1次,疗程6个月。两组病例于治疗期间均常规动态观察肝功能、乙型肝炎病毒血清学指标和HBV-DNA等变化。
1.3 疗效判断 完全应答:血清ALT复常,HBeAg阴转,抗Hbe(+),HBV-DNA阴转;部分应答:血清ALT恢复正常而HBeAg和HBV-DNA未阴转者或HbeAg、HBV-DNA阴转而ALT未完全恢复正常者;无应答:未达到以上应答者。
1.4 统计学方法 率的比较采用 χ2检验,P<0.05有显著性差别。
2 结果
2.1 两组患者症状及体征变化 两组患者在治疗第4、8、12周后,症状及体征均基本缓解,差异无显著性意义(P>0.05),两组患者在治疗前均有不同程度的乏力、纳差、恶心、腹胀等症状及肝功能指标的异常。治疗第24周,治疗组症状改善37例(92.5%),对照组改善38例(84.4%),两组比较无显著性差异(P>0.05)。
2.2 疗程24周时,治疗组在血清病毒学指标等方面疗效均显著优于对照组。治疗组第24周完全应答者例23(57.5%);部分应答者14例(35.0%);无应答者3例(7.5%)。治疗12周、24周时2组治疗后患者血清学、病毒学应答情况,恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎,HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率明显优于干扰素,有显著性差异(P<0.05)。2组比较见表1。
2.3 两组患者ALT变化情况 治疗组第4周时ALT水平明显升高,并达到高峰,第4周之后,治疗组ALT逐渐下降,至第12周,已恢复正常。治疗12周、24周时2组患者血清生化学情况比较,ALT复常率两组比较无显著性差异(P>0.05)见表2。
2.4 药物不良反应 ETV常见不良反应为头痛、上呼吸道感染、咳嗽、鼻咽炎、疲劳、头昏、上腹痛和呕吐等,均为轻度而且是短暂的,患者耐受性较好。IFN的主要不良反应包括流感样症候群表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少,精神异常等,经过对症治疗,全部完成疗程。
3 讨论
对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者的治疗目标,是最大限度地长期抑制或清除HBV,理想的治疗终点是实现HBsAg的血清转换。但这种治疗终点常常难以达到。对于HBeAg阳性患者有一个公认的替代性治疗终点,即实现HBeAg血清转换,同时伴有HBV DNA阴转和ALT恢复正常。选择药物时应按这种治疗终点来确定。目前治疗CHB得到国际公认的有效抗乙肝病毒的药物可分为两类,一类是干扰素;另一类是核苷(酸)类似物:拉米夫定(LVD)、阿德福韦(ADV)和恩替卡韦(ETV)等。对于有干扰素治疗禁忌证,或因不良反应或经济承受能力等原因不能使用IFN的患者应当选择核苷(酸)类似物治疗[3]。目前拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦都被推荐为治疗慢性乙型肝炎的一线药物。
恩替卡韦(ETV)是一种新型而有效的选择性抑制HBV复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物,在临床上得到广泛应用[5]。体外细胞培养系统的研究证实,ETV较其他批准或正在研制的抗HBV药物(如LVD、ADV等)抗HBV能力强300倍以上[6]。
恩替卡韦是新一代的核苷类似物, 经口服吸收进入肝细胞后, 通过磷酸化作用成为二磷酸和三磷酸恩替卡韦, 以后者为主并且后者是ETV在肝细胞内抑制HBV DNA聚合酶的活性形式, 三磷酸恩替卡韦的半衰期为14~15 h, 作用较持久, 与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争, 通过三个方面对HBV的复制进行抑制: 聚合酶的引发, 负链的逆转录及正链的DNA复制。
研究表明应用ETV治疗后HBV-DNA复制比治疗前明显下降, 随着治疗时间延长, HBV-DNA下降, ALT复常率增加[7]。通过有效抑制乙肝病毒复制或清除病毒后患者病情持续性缓解, 即HBeAg血清学转换及HBV-DNA,不仅可减缓肝纤维化的进展, 还可降低肝纤维化的程度。我们应用ETV治疗HBeAg阳性的CHB初治患者,观察治疗12周、24周时的应答,结果ETV在治疗12周时即有显著的抗病毒效果,HBV-DNA转阴率,HBeAg阴转率ALT复常率与干扰素 组相似(P>0.05)。ETV治疗组未发现明显不良反应,提示ETV在近期临床使用过程中,患者耐受性好。
ETV具有较强的抗HBV能力,且能抑制肝细胞内的cccDNA。有研究表明,ETV对未经核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎1和2年治疗后均未发现临床耐药患者。ETV与拉米夫定(LVD)、阿德福韦(ADV)比较,耐药的发生率也较低,因此可优先选择ETV [3、8]。由于ETV口服吸收好,耐受性好,长期服用方便,没有IFN需要长期皮下注射或肌肉注射的缺点。
本研究结果显示,恩替卡韦作为一种新的核苷(酸)类似物类药物,抗HBV能力优于干扰素,为CHB的抗病毒治疗提供了新的选择。
参考文献
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