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[摘要]目的：观察甲真菌病甲板预处理对长脉冲1064nmNd：YAG激光治疗甲真菌病疗效的影响。方法：选择皮肤科门诊61例甲真菌病患者，101个全甲营养不良甲真菌病（TDO）型拇趾甲，随机分组实验组和对照组。实验组：52个病甲，20%尿素软膏封包病甲板2～4h，锉刀充分处理，长脉冲1064nmNd：YAG，采用光斑4mm，脉宽35ms，能量密度30～40J/cm2，频率1.0～2.OHz照射2min，每周1次，共8周；对照组49个病甲，激光治疗，方法同实验组。24周后复诊进行评价。结果：实验组：病甲共52个，痊愈29个（55.8%），显效12个（23.1%），总有效率78.9%；对照组：病甲共49个，痊愈12个（24.5%），显效16个（32.7%），有效率57.2%，实验组疗效优于对照组（x2=10.678，P=0.014）。结论：甲真菌病甲板预处理可以显著提高长脉冲1064nmNd：YAG激光治疗甲真菌病的疗效，为甲真菌病局部治疗提供了良好条件，尤其适合老年人等特殊人群患者甲真菌病的治疗。
[关键词]甲真菌病；1064nm长脉冲掺钕钇石榴石激光；尿素；封包
[中图分类号]R758.72 [文献标志码]B [文章编号]1008-6455（2017）06-0106-03
甲真菌病是真菌侵入到甲板和/或甲板下组织而发生的感染性甲病，致病菌主要包括皮肤癣菌、酵母菌霉菌以及非皮肤癣菌，自然人群发病率为2%～18%。其治疗有局部药物治疗、系统药物治疗以及非药物治疗。局部药物治疗因药物不能很好地渗透至整个甲层而使得疗效有限，系统药物治疗疗效确切，但药物有副作用，尤其对老年人、肝。肾功能不全等特殊人群用药风险增加，研究一种疗效好、副作用小的非药物治疗方案是目前甲真菌病治疗的热点。近年来，国内外非药物治疗甲真菌病获得显著的临床疗效，尤其激光治疗，给药物治疗受到严重限制的患者提供了新的选择机会。长脉宽Nd：YAG1064nm激光治疗甲真菌病总有效率为45.0%～89.2%，但激光治疗甲真菌病的确切机制不清楚。2014年5月2016年5月，笔者对激光治疗甲真菌病者病甲板预处理，疗效明显，现将结果报道如下。
1资料和方法
1.1一般资料：选择2014年5月2016年5月来笔者科室门诊真菌镜检和真菌培养均为阳性的拇趾甲真菌病患者70例，其中完成治疗并复诊的61例（共101个拇趾甲），其中男27例、女34例，年龄15～70岁，病程为5个月～13年。两组患者在性别、年龄、病程及病甲部位等方面比较，无统计学差异，具有可比性（P>0.05），见表1。
1.1.1纳入标准：①仅全甲营养不良甲真菌病（TD0）型拇趾甲真菌病患者；②6个月内未接受过系统抗真菌药物治疗；③1个月内未接受过抗真菌外用药物治疗；④自愿签署治疗知情同意书者。
1.1.2排除标准：①自行退出治疗者；②治疗过程中改用其他真菌治疗方法者；③未按时随访者；④使用光敏诱导药物和有光敏性皮肤病者；⑤银屑病、扁平苔藓、特应性皮炎甲改变；⑥使用引起甲色素沉着的染甲剂者；⑦肝功能异常、孕妇、哺乳期女性及其他不适合激光治疗者。
1.2方法
1.2.1治疗前甲板预处理：用75%医用酒精清洁病甲周及甲下污物，再次0.9%生理盐水清洁，同时修剪病甲，20%尿素软膏封包整个病甲2～4h，外用指甲剪锉刀，小心清除半软化的甲板表层，以不疼痛和不出血为度，再次使用75%医用酒精、0.9%生理盐水清洁处理面，准备激光治疗。每周激光治疗前重复上述过程。
1.2.2激光治疗：采用长脉冲1064nmNd：YAG激光（德国欧洲之星Fortona公司生產Qx MAX），波长1064nm，光斑4mm，脉宽35ms，能量密度30～40J/cm2，频率1_0～2.0Hz。治疗时激光手具头距靶甲病变部位2cm，光束垂直于靶甲，从病甲病变部位中心，画同心圆螺旋向外移动，光斑重叠20%～30%，一次照射完成2min后，再次同样方法重复照射3次，1周1次，共8周。于24周评价疗效并记录。
1.2.3疗效评价标准：标准按甲真菌病治疗指南（2008版）制定。痊愈：病甲清除>90%，真菌清除；显效：病甲清除50%～90%，真菌清除；好转：病甲清除25%～49%，真菌未清除；无效：病甲清除<25%，真菌未清除。有效率=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。
1.2.4统计学方法：本次观察的所有数据均选用SPSS19.0统计，计量资料用均数±标准差（x±s）形式表示，用t检验；计数资料用百分率（%）形式来表示，用x2检验，当满足P<0.05时，表示有显著性差异，有统计学意义。
2结果
甲板预处理后长脉冲1064nmNd：YAG激光治疗甲真菌病的有效率为78.9%，疗效优于甲板未处理甲真菌病的治疗（57.2%）（x2=10.678，P=0.014）。见表2。
3讨论
甲真菌病是中年人较为常见的甲病，占所有甲疾病的15%～40%，约占皮肤真菌感染的30%，20%的甲真菌病发生于60岁以上患者，50%的为年龄大于70岁的老年人群患者。年龄延长、激素和免疫抑制剂的使用，糖尿病以及肿瘤性疾病的增多等因素，可导致老年人群等特殊人群甲真菌病发病率增高，针对这类特殊人群，传统的药物治疗面临挑战，一些疗效满意的新型治疗甲真菌病方法，成为临床工作者感兴趣的热点之一。
口服抗真菌药物仍然是治疗甲真菌病疗效最确切的方法，目前临床最常用的治疗甲真菌病首选的三种系统抗真菌药物：特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑。特比萘芬经由多种CYP450酶代谢，主要对CPY2D6酶影响，伊曲康唑是CPY3A4酶抑制剂，氟康唑是CPY2C9酶的抑制剂，同时有轻微的抑CPY3A4酶的作用。如果合并以上相关酶代谢的药物，可通过药物竞争性抑制机制，使药物血药浓度提高，药物作用延长，不良反应增加，可产生增加肌病或者横纹肌溶解，或发生危及生命的心律失常。系统用药虽然疗效确切，但不良反应增加，尤其对数种药物联合用药机会高的老年人群，需要评估药物相互作用带来的风险。甲真菌病局部治疗包括除去病甲，局部外用药物、激光以及光动力等方法。相比系统口服抗真菌药物治疗甲真菌病，局部治疗的优点是无明显的全身不良反应，疗效不确切，而影响其疗效的主要因素为甲板组织的致密性。笔者从干扰病甲的厚度因素出发，选择TD0型拇趾甲真菌病为研究对象，通过20%尿素软膏封包其病甲板2～4h，锉刀充分处理病甲后，采用长脉宽Nd：YAG1064nm激光局部治疗，在提高甲真菌病疗效的同时，避免系统性药物治疗的不良反应。
激光治疗甲真菌病的机制目前不是很清楚，其可能机制包括：①选择性光热作用，通过热作用直接破坏菌体；②激光诱导产生的免疫系统或局部微环境的改变。刘红芳等比较不同疗程长脉宽1064nm Nd：YAG激光治疗甲真菌病12周和24周的疗效分别为75.0%、58.8%，认为长脉宽1064nm Nd：YAG激光是治疗轻、中度甲真菌病的一种安全有效的方法。陈丽华等长脉宽1064nmNd：YAG体外照射红色毛癣菌、须癣毛癣菌、白念珠菌、近平滑念珠菌、烟曲霉5种常见甲真菌病致病菌，能量累计32003/cm2时，均有抑制作用，而且随能量累计，抑制作用增强，直至达到灭菌的作用。
甲真菌病局部治疗方法疗效直接影响因素为甲板厚度以及组织致密，以致疗效有限。拇趾甲板厚度高于其他甲板，临床试验提示长脉宽1064nmNd：YAG对拇趾甲真菌病的疗效低于其他部位指甲真菌的感染，拇指/趾甲疗效58.7%～61.5%，低于第2～5甲的疗效70.6%～86.8%。基于甲板的厚度对激光穿透以及疗效的影响，笔者选择TD0型拇趾甲型甲真菌病作为研究对象，通过20%尿素软膏封包整个病甲，薄化甲板，有效率为78.9%，优于未处理甲板的病甲疗效（57.2%），有统计学差异（x2=10.678，P=0.014），陈梅等水杨酸封包甲板联合长脉宽1064nm Nd：YAG治疗甲真菌病的疗效（70.6%），可能与笔者采用每周1次连续8周的治疗强度，高于连续4周，然后1月1次，总共10次的治疗强度有关。疗效与激光联合外用抗真菌药物相一致。
本研究中，笔者仅选择观察消除甲板厚度这个因素出发，没有涉及到不同致病菌、激光具体疗程、能量等实验参数对长脉宽1064nm Nd：YAG甲真菌病疗效的影响，为该实验不足，以后临床工作中会进一步研究。总之，处理封包甲真菌病病甲板，减轻甲板厚度对长脉宽1064 nmNd：YAG疗效的干扰，能提高疗效，为甲真菌病局部治疗提供了良好条件，能使局部治疗更好地服务甲真菌病临床，尤其适合老年人等特殊人群患者甲真菌病的治疗。
[收稿日期]2017-01-09
[修回日期]2017-04-10
编辑/李阳利
[关键词]甲真菌病；1064nm长脉冲掺钕钇石榴石激光；尿素；封包
[中图分类号]R758.72 [文献标志码]B [文章编号]1008-6455（2017）06-0106-03
甲真菌病是真菌侵入到甲板和/或甲板下组织而发生的感染性甲病，致病菌主要包括皮肤癣菌、酵母菌霉菌以及非皮肤癣菌，自然人群发病率为2%～18%。其治疗有局部药物治疗、系统药物治疗以及非药物治疗。局部药物治疗因药物不能很好地渗透至整个甲层而使得疗效有限，系统药物治疗疗效确切，但药物有副作用，尤其对老年人、肝。肾功能不全等特殊人群用药风险增加，研究一种疗效好、副作用小的非药物治疗方案是目前甲真菌病治疗的热点。近年来，国内外非药物治疗甲真菌病获得显著的临床疗效，尤其激光治疗，给药物治疗受到严重限制的患者提供了新的选择机会。长脉宽Nd：YAG1064nm激光治疗甲真菌病总有效率为45.0%～89.2%，但激光治疗甲真菌病的确切机制不清楚。2014年5月2016年5月，笔者对激光治疗甲真菌病者病甲板预处理，疗效明显，现将结果报道如下。
1资料和方法
1.1一般资料：选择2014年5月2016年5月来笔者科室门诊真菌镜检和真菌培养均为阳性的拇趾甲真菌病患者70例，其中完成治疗并复诊的61例（共101个拇趾甲），其中男27例、女34例，年龄15～70岁，病程为5个月～13年。两组患者在性别、年龄、病程及病甲部位等方面比较，无统计学差异，具有可比性（P>0.05），见表1。
1.1.1纳入标准：①仅全甲营养不良甲真菌病（TD0）型拇趾甲真菌病患者；②6个月内未接受过系统抗真菌药物治疗；③1个月内未接受过抗真菌外用药物治疗；④自愿签署治疗知情同意书者。
1.1.2排除标准：①自行退出治疗者；②治疗过程中改用其他真菌治疗方法者；③未按时随访者；④使用光敏诱导药物和有光敏性皮肤病者；⑤银屑病、扁平苔藓、特应性皮炎甲改变；⑥使用引起甲色素沉着的染甲剂者；⑦肝功能异常、孕妇、哺乳期女性及其他不适合激光治疗者。
1.2方法
1.2.1治疗前甲板预处理：用75%医用酒精清洁病甲周及甲下污物，再次0.9%生理盐水清洁，同时修剪病甲，20%尿素软膏封包整个病甲2～4h，外用指甲剪锉刀，小心清除半软化的甲板表层，以不疼痛和不出血为度，再次使用75%医用酒精、0.9%生理盐水清洁处理面，准备激光治疗。每周激光治疗前重复上述过程。
1.2.2激光治疗：采用长脉冲1064nmNd：YAG激光（德国欧洲之星Fortona公司生產Qx MAX），波长1064nm，光斑4mm，脉宽35ms，能量密度30～40J/cm2，频率1_0～2.0Hz。治疗时激光手具头距靶甲病变部位2cm，光束垂直于靶甲，从病甲病变部位中心，画同心圆螺旋向外移动，光斑重叠20%～30%，一次照射完成2min后，再次同样方法重复照射3次，1周1次，共8周。于24周评价疗效并记录。
1.2.3疗效评价标准：标准按甲真菌病治疗指南（2008版）制定。痊愈：病甲清除>90%，真菌清除；显效：病甲清除50%～90%，真菌清除；好转：病甲清除25%～49%，真菌未清除；无效：病甲清除<25%，真菌未清除。有效率=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。
1.2.4统计学方法：本次观察的所有数据均选用SPSS19.0统计，计量资料用均数±标准差（x±s）形式表示，用t检验；计数资料用百分率（%）形式来表示，用x2检验，当满足P<0.05时，表示有显著性差异，有统计学意义。
2结果
甲板预处理后长脉冲1064nmNd：YAG激光治疗甲真菌病的有效率为78.9%，疗效优于甲板未处理甲真菌病的治疗（57.2%）（x2=10.678，P=0.014）。见表2。
3讨论
甲真菌病是中年人较为常见的甲病，占所有甲疾病的15%～40%，约占皮肤真菌感染的30%，20%的甲真菌病发生于60岁以上患者，50%的为年龄大于70岁的老年人群患者。年龄延长、激素和免疫抑制剂的使用，糖尿病以及肿瘤性疾病的增多等因素，可导致老年人群等特殊人群甲真菌病发病率增高，针对这类特殊人群，传统的药物治疗面临挑战，一些疗效满意的新型治疗甲真菌病方法，成为临床工作者感兴趣的热点之一。
口服抗真菌药物仍然是治疗甲真菌病疗效最确切的方法，目前临床最常用的治疗甲真菌病首选的三种系统抗真菌药物：特比萘芬、伊曲康唑、氟康唑。特比萘芬经由多种CYP450酶代谢，主要对CPY2D6酶影响，伊曲康唑是CPY3A4酶抑制剂，氟康唑是CPY2C9酶的抑制剂，同时有轻微的抑CPY3A4酶的作用。如果合并以上相关酶代谢的药物，可通过药物竞争性抑制机制，使药物血药浓度提高，药物作用延长，不良反应增加，可产生增加肌病或者横纹肌溶解，或发生危及生命的心律失常。系统用药虽然疗效确切，但不良反应增加，尤其对数种药物联合用药机会高的老年人群，需要评估药物相互作用带来的风险。甲真菌病局部治疗包括除去病甲，局部外用药物、激光以及光动力等方法。相比系统口服抗真菌药物治疗甲真菌病，局部治疗的优点是无明显的全身不良反应，疗效不确切，而影响其疗效的主要因素为甲板组织的致密性。笔者从干扰病甲的厚度因素出发，选择TD0型拇趾甲真菌病为研究对象，通过20%尿素软膏封包其病甲板2～4h，锉刀充分处理病甲后，采用长脉宽Nd：YAG1064nm激光局部治疗，在提高甲真菌病疗效的同时，避免系统性药物治疗的不良反应。
激光治疗甲真菌病的机制目前不是很清楚，其可能机制包括：①选择性光热作用，通过热作用直接破坏菌体；②激光诱导产生的免疫系统或局部微环境的改变。刘红芳等比较不同疗程长脉宽1064nm Nd：YAG激光治疗甲真菌病12周和24周的疗效分别为75.0%、58.8%，认为长脉宽1064nm Nd：YAG激光是治疗轻、中度甲真菌病的一种安全有效的方法。陈丽华等长脉宽1064nmNd：YAG体外照射红色毛癣菌、须癣毛癣菌、白念珠菌、近平滑念珠菌、烟曲霉5种常见甲真菌病致病菌，能量累计32003/cm2时，均有抑制作用，而且随能量累计，抑制作用增强，直至达到灭菌的作用。
甲真菌病局部治疗方法疗效直接影响因素为甲板厚度以及组织致密，以致疗效有限。拇趾甲板厚度高于其他甲板，临床试验提示长脉宽1064nmNd：YAG对拇趾甲真菌病的疗效低于其他部位指甲真菌的感染，拇指/趾甲疗效58.7%～61.5%，低于第2～5甲的疗效70.6%～86.8%。基于甲板的厚度对激光穿透以及疗效的影响，笔者选择TD0型拇趾甲型甲真菌病作为研究对象，通过20%尿素软膏封包整个病甲，薄化甲板，有效率为78.9%，优于未处理甲板的病甲疗效（57.2%），有统计学差异（x2=10.678，P=0.014），陈梅等水杨酸封包甲板联合长脉宽1064nm Nd：YAG治疗甲真菌病的疗效（70.6%），可能与笔者采用每周1次连续8周的治疗强度，高于连续4周，然后1月1次，总共10次的治疗强度有关。疗效与激光联合外用抗真菌药物相一致。
本研究中，笔者仅选择观察消除甲板厚度这个因素出发，没有涉及到不同致病菌、激光具体疗程、能量等实验参数对长脉宽1064nm Nd：YAG甲真菌病疗效的影响，为该实验不足，以后临床工作中会进一步研究。总之，处理封包甲真菌病病甲板，减轻甲板厚度对长脉宽1064 nmNd：YAG疗效的干扰，能提高疗效，为甲真菌病局部治疗提供了良好条件，能使局部治疗更好地服务甲真菌病临床，尤其适合老年人等特殊人群患者甲真菌病的治疗。
[收稿日期]2017-01-09
[修回日期]2017-04-10
编辑/李阳利