目的：考察溪黄草对酒精性肝损伤的保护作用和潜在作用机制。方法：40只雌性昆明小鼠随机分为空白组、模型组、溪黄草组、阳性对照组。0.1 mL/10g灌胃52°白酒建立酒精性肝损伤模型，连续给药10d。末次给药，HE染色观察肝组织病理改变，试剂盒法测定血清指标。网络药理学方法分析溪黄草治疗酒精性肝损伤的潜在有效物质成分和信号通路、分子靶点，Western-blot验证相关分子靶点。结果：溪黄草组AST、m-AST、GDH蛋白表达水平表达显著高于模型组（P<0.05或P<0.01）；溪黄草组ADH和CAT蛋白表达水平表达显著高于模型组（P<0.01）；溪黄草组SOD和GSH-Px、GSH蛋白表达水平表达显著高于模型组（P<0.05或P<0.01），MDA蛋白表达水平表达显著低于模型组（P<0.05）；网络药理分析显示咖啡酸、迷迭香酸、槲皮素、胡麻素、异鼠李素是最可能的活性物质，Nrf2、CYP2E1、PTGS2、MMP9、MMP2是最可能的治疗靶点。Western-bolt验证结果显示经溪黄草给药干预后，溪黄草组与模型组相比，Nrf2蛋白表达明显上调（P<0.01），CYP2E1蛋白表达明显下调，具有统计学意义（P<0.01）。结论：溪黄草对酒精性肝损伤具有保护作用，其中机制可能与溪黄草降低CYP2E1水平，激活Nrf2的表达，从而降低氧化应激造成的损伤相关。