【摘 要】
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目的 筛选次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)的抑制剂,为新的抗癌药物和免疫抑制剂研发提供先导化合物.方法利用IMPDH抑制剂的高通量筛选方法,筛选放线菌次级代谢产物,发现阳性菌
【机 构】
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国家微生物药物工程研究中心,华北制药股份公司新药研究开发中心,石家庄050015
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目的 筛选次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)的抑制剂,为新的抗癌药物和免疫抑制剂研发提供先导化合物.方法利用IMPDH抑制剂的高通量筛选方法,筛选放线菌次级代谢产物,发现阳性菌株；对阳性菌株的发酵提取物进行分离纯化获得活性化合物并通过综合波谱解析确定其结构；然后利用多种相关细胞对活性化合物进行活性评价.结果 筛选得到两个活性化合物NO1WB-352A、B;它们对IMPDH的IC50分别为6.01 μmol/L和1.40μmol/L.在细胞毒活性测定中,它们对多种相关细胞的增殖有抑制作用,IC50值如下:对一系列人源癌细胞在11.6～556nmol/L之间；对人脐静脉内皮细胞ECV-304分别为185nmol/L和147nmol/L ；对小鼠T淋巴细胞分别为546nmol/L和425nmol/L.另外,它们对人正常胎肝细胞L02在100 μmol/L浓度下未显示出增殖抑制.结论 N01WB-352A、B为特异性的IMPDH抑制剂,国内外未见报道.在细胞水平上的活性评价显示它们具有一定的开发成抗癌药物和免疫抑制药物的潜力.
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