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【摘 要】超声检查是早期妊娠诊断，无创性产前诊断、观测胎儿发育、胎儿畸形筛查等的重要手段，是产科实践中不可缺少的工具，大量的研究表明诊断超声确定存在潜在的生物效应，近年为了获得更好的超声诊断质量和对病症的检出能力，诊断超声的输出水平在不断提高，所以超声对人胚早期的安全性影响越来越被人们所重视，超声可以通过生物学效应（热效应、机械效应、空化效应）作用于器官组织并引起细胞和分子水平的变化，从而可能影响胚胎和胎儿发育。认为诊断级超声对早孕绒毛在超微结构、生化功能、DNA、细胞增殖与凋亡等方面都存在着一定的影响，诊断剂量超声对胚胎组织的生物学效应取决于超声强度和辐照时间，在超声强度不变的情况下，辐照时间越长剂量越大，因此在早孕期进行超声检查时，一定要坚持最小剂量的原则，应慎用彩色多普勒、频谱多普勒。
【关键词】诊断性超声；绒毛组织；生物效应
【中图分类号】R445 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）11—0134—02
超声检查是早期妊娠诊断、监测评估胚胎及胎儿生长发育、确定胎龄、监测胎儿宫内环境的便捷、无创、安全手段，是产科实践中不可缺少的工具【1】，大量的研究表明诊断超声确定存在潜在的生物效应【2】，近年来，超声技术不断取得进步，彩色血流成像、脉冲多普勒技术、三维甚至四维超声技术以及高频超声已广泛应用于实践操作中，而这些技术和传统的灰阶成像技术相比，输出声强有大幅度提高，超声暴露时间也相对延长。研究表明，超声可以通过生物学效应（热效应、机械效应、空化效应）作用于器官组织并引起细胞和分子水平的变化【3】，从而可能影响胚胎和胎儿发育。因此，超声对早孕胚胎的不良生物学效应不容忽视，超声波辐射对胚胎及胎儿的安全性是长久以来人们一直关注并进行研究的课题，我国医务工作者在这一领域做了大量的工作，特别是对妊娠早期宫内绒毛组织的影响进行了大量活体条件下的研究，为诊断超声在孕早期的临床安全应用提供了依据， 本文在超声生物学效应的产生机制及超声对早孕绒毛的生物学效应方面就超声对人类早孕绒毛组织影响的研究综述如下：
1 超声生物学效应是指一定能量的超声（由辐照的声强和时间两个因素决定）在生物组织中传播时，导致生物组织的功能和结构发生的变化【4】，其产生机制包括以下3方面：
1.1 热效应：人体在不同的生理环境下对温度升高有一定的耐受力。然而，动物实验表明：胚胎和胎儿组织处在迅速复制和分化细胞形成器官期间，易于受到热损伤。温度升高2.5-5℃时，可能导致发育畸形和胎儿死亡。温度升高小于1℃，持续时间很短时，对胎儿一般无损害。然而近来的研究发现，在不少情况下，体内温度升高大于1℃或更高是可能的。
1.2 機械效应：超声波的传导是机械振动能量的传播过程，在传播过程中形成激烈变化的机械运动场，在场中，细胞及细胞内的物质不可避免的发生运动、旋转，引起膜性结构的拉伸、扭曲及断裂，使其功能及结构发生损害。
1.3 空化效应：Carstensen指出，倘若产生瞬态空化，其生物效应可能是很局部的，只会损伤靠近爆炸空腔周围的少数细胞。超声空化伴发的激烈物理过程，使周围组织细胞壁和质膜等被击穿，产生可逆或不可逆的小孔【5】。然而，对于人体的生殖细胞，或是处于发育灵敏期的胚胎和胎儿，如果在这种情况下产生空化，即便只是几个细胞也是不可容忍的。实验证明超声的空化作用可产生局部应力和自由基，局部应力可直接损伤细胞膜系统，自由基通过诱发细胞膜脂质过氧化间接并扩大细胞膜损伤【6】。以上三种作用机制常常会同时存在，但其中必然存在一个导致生物效应的主导机制，而且各种机制之间会产生相互影响。如瞬态空化会产生局部高温，而温升又会影响到空化强度等。在诊断超声中以空化作用最为重要【7】。
2 超声对早孕绒毛的生物学效应
2.1 对早孕绒毛超微结构的影响：胚胎绒毛来源于滋养层，是受精卵有丝分裂而形成的衍生物，具有与胚胎及胎儿同样的遗传信息，是维持早孕胚胎发育的重要组织。当胚胎绒毛受到内外因素损伤达一定程度时就会发生形态结构的改变：微绒毛排列杂乱、卷曲、断裂或丢失，胞质内空泡，核周间隙增大，线粒体肿胀，内质网扩张等改变。 国内有多数学者进行了超声对早孕绒毛的研究，经不同的阴道超声探头频率分别以不同时间辐照早孕绒毛来观察胚胎细胞结构改变。张永红等【8】采用阴道超声辐射胚胎来研究超声的生物学效应，经阴道探头（7、5 MHz）照射胚胎绒毛，5、10 min均引起早期胚胎细胞超微结构不同程度的损伤，并且在一定声输出强度下辐照时间越长，损伤越重，损伤最重的是滋养层细胞表面的微绒毛。霍丽蓉等【9】发现在孕早期用一定剂量（5 MHz，10 min）的超声辐照人的子宫，能够导致绒毛细胞超微结构发生改变。胡智安【10】等研究经阴道彩色多普勒超声辐照对人早孕绒毛细胞凋亡的影响，认为照射后72 h凋亡细胞数较照射后24 h有明显的减少并接近照射前状态。朱家起【11】报导经腹超声照射孕囊10min绒毛细胞部分微绒毛排列紊乱、卷曲；经腹超声照射孕囊20min会出现合体滋养细胞内质网扩张，线粒体外室扩张，内室收缩，嵴间隙增宽。陈珊珊等用阴道探头频率（7、0 MHz）分别辐照早孕胚胎后24h内取材，持续辐照5 min就有明显的细胞形态改变，但认为阴道超声辐照孕囊5 min内可以是安全的【12】。阴道超声照射早孕绒毛组织是否在更短（小于5min）的照射时间出现绒毛组织的损伤，近年有学者也进行了这方面的研究，焦彤等经阴道超声（探头频率5.0 MHz）分别照射妊娠囊3 min及10 min，观察到超声照射3min就出现部分绒毛细胞形态改变，认为对早孕妇女应避免经阴道超声检查【13】。使用阴道超声在短短的3min就出现早期绒毛的改变，可能是经阴道超声探头频率比经腹探头频率高，超声辐照剂量增大，且探头距胚胎组织更近，对胚胎绒毛细胞的损伤更早的缘故。 2.2 对早孕绒毛组织生化功能的影响 ：绒毛来源于滋养层组织，是受精卵有丝分裂而成的衍生物，具有胚胎的遗传信息，是维持早孕及保证胚胎发育的重要组织。随超声剂量的增加而逐渐降低由于超声波引起的脂质过氧化反应，不仅会消耗大量抗氧化酶，还会使抗氧化酶活性降低，造成自由基的堆积，堆积的自由基作用于不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化反应（LPO），而LPO又可产生自由基同时降低超氧化物歧化酶（SOD）活性，两者互为因果。LPO的最终产物是生成丙二醛（malondialdehyde，MAD），MAD的水平反映了不饱和脂肪酸的过氧化程度。崔运河等【14】用诊断剂量超声辐照绒毛20min后就可明显影响超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧物酶的活性，削弱了机体清除自由基的能力，导致自由基在体内堆积，生物膜过氧化加速。超声对早孕组织中丙二醛﹑超氧化物歧化酶的影响，焦彤等采用阴道超声分别辐照妊娠囊3、10min，发现阴道超声辐射孕囊3min SOD、MDA无明显改变，辐照10min SOD明显下降，MDA水平明显升高， MAD随着超声辐照时间延长而升高，SOD活性随超声辐照时间延长而下降。张永红等的实验以经阴道超声照射早孕妇女宫内胚囊，结果表明，照射10 min以上，绒毛细胞DNA单链断裂和DNA双链断裂明显增加，即DNA结构发生改变。因此可认为阴道超声对宫内早孕绒毛细胞的生化代谢会有一定的影响，且其影响程度与辐射时间密切相关。
2.3 对早孕绒毛DNA的影响：诊断超声对早孕绒毛DNA的影响研究主要集中在以下几个方面，包括DNA单链断裂（single—strandbreak，SSB），DNA双链断裂（double—strand break，DSB），DNA 含量测定，姐妹染色单体交换率（sisterchromatid exchange，SCE）及染色体畸变率（chromosome aberration，CA）【15】。CA包括数目和结构畸变， SCE是指来自同一染色体的两条染色单体在同源位点上互换部分染色质。SCE升高提示DNA可能受到某种损害或DNA修复系统受到影响，故可作为DNA损伤筛选的一种工具。大多数学者认为SCE频率升高是染色体DNA受损的敏感指标【16-17】。国内也有学者做过此方面的研究：焦彤等采用阴道超声分别辐照孕囊3、10min 其这两组与对照组间SCE差异无统计学意义（P>0.05），表明超声照射10min剂量尚不足以导致细胞核内的DNA损伤，阴道超声持续照射早期胚胎10min是安全的。DNA损伤是染色体畸变、SCE形成、突变、癌变及畸变效应的分子基础，因此，研究阴道超声对DNA的影响，尤其在妊娠早期处于分裂期的细胞时具有十分重要意义。
2.4 对绒毛细胞凋亡的影响：国内有多数学者进行了超声对早孕绒毛的研究，通过生物学效应造成组织细胞的凋亡，細胞凋亡过程受各种因子调控，包括诱导性因子和抑制性因子，如Fas家族 、FasL、P53 、Bcl–2和Caspase家族等。金亚玲等【18】研究发现，Caspase在细胞滋养层细胞和合体滋养层细胞中都有表达，研究认为超声波的空化效应，在细胞局部产生大量的自由基，产生脂质化反应，破坏细胞膜﹑细胞器等，在这种较强的凋亡刺激信号作用下，导致Caspase-3高表达，而这种高表达的Caspase-3可以通过作用于相应的底物，酶切ADP核糖多聚酶（PRPP）DNA损伤修复酶DNA-PK导致细胞凋亡，这种超声诱导的微小气泡引起的空化效应可能是阴道超声对早孕组织的主要损伤性机制。阴道超声作为一种外界应激源，是否会引起绒毛细胞凋亡，李子军等【19】从分子生物学的角度做了这方面的研究，用RT-PCR方法分析绒毛组织Caspase-3mRNA的表达，发现阴道超声辐照孕囊5min检测Caspase-3mRNA的表达增加，并随辐射时间延长Caspase-3 mRNA的表达增加。秦军丽【20】等研究了经阴道彩色多普勒超声辐照绒毛组织后24h取材，采用流式细胞仪检测绒毛细胞凋亡水平，5min就出现凋亡细胞，且绒毛细胞的凋亡会随着阴道辐照时间的延长而增高。胡淑君等【21】研究也证实诊断剂量的超声辐射可以诱导早孕绒毛和蜕膜细胞凋亡，而且随着辐射时间的延长细胞凋亡水平不同程度的增高。刘安等【22】报导一定剂量的诊断超声，尤其是多普勒超声，可以引起组织细胞不同程度的凋亡，然而所幸凋亡是近期效应、是可逆的。
诊断超声在产科的应用日益广泛，各种研究表明诊断级超声对早孕绒毛在超微结构、生化功能、DNA、细胞增殖与凋亡等方面都存在着一定的影响，其对胚胎组织潜在的危害性不能忽视。诊断剂量超声对胚胎组织的生物学效应取决于超声强度和辐照时间，在超声强度不变的情况下，辐照时间越长剂量越大，鉴于此，对声波强度和检查时间仍要尽可能坚持最小剂量原则【23】。在胚胎妊娠龄10周内，超声检查应慎重使用，如无特殊的医学指证，应尽量避免使用频谱和彩色多普勒模式检查【24】。相信随着对产科领域不同组织、不同器官诊断性超声的安全阈值剂量的不断规范、不断完善，诊断性超声在产科方面的应用前景会更加广阔。
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[24] 郭万学主编，超声医学第第6版[M]北京：人民军医出版社，2012.11 ，46
【关键词】诊断性超声；绒毛组织；生物效应
【中图分类号】R445 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）11—0134—02
超声检查是早期妊娠诊断、监测评估胚胎及胎儿生长发育、确定胎龄、监测胎儿宫内环境的便捷、无创、安全手段，是产科实践中不可缺少的工具【1】，大量的研究表明诊断超声确定存在潜在的生物效应【2】，近年来，超声技术不断取得进步，彩色血流成像、脉冲多普勒技术、三维甚至四维超声技术以及高频超声已广泛应用于实践操作中，而这些技术和传统的灰阶成像技术相比，输出声强有大幅度提高，超声暴露时间也相对延长。研究表明，超声可以通过生物学效应（热效应、机械效应、空化效应）作用于器官组织并引起细胞和分子水平的变化【3】，从而可能影响胚胎和胎儿发育。因此，超声对早孕胚胎的不良生物学效应不容忽视，超声波辐射对胚胎及胎儿的安全性是长久以来人们一直关注并进行研究的课题，我国医务工作者在这一领域做了大量的工作，特别是对妊娠早期宫内绒毛组织的影响进行了大量活体条件下的研究，为诊断超声在孕早期的临床安全应用提供了依据， 本文在超声生物学效应的产生机制及超声对早孕绒毛的生物学效应方面就超声对人类早孕绒毛组织影响的研究综述如下：
1 超声生物学效应是指一定能量的超声（由辐照的声强和时间两个因素决定）在生物组织中传播时，导致生物组织的功能和结构发生的变化【4】，其产生机制包括以下3方面：
1.1 热效应：人体在不同的生理环境下对温度升高有一定的耐受力。然而，动物实验表明：胚胎和胎儿组织处在迅速复制和分化细胞形成器官期间，易于受到热损伤。温度升高2.5-5℃时，可能导致发育畸形和胎儿死亡。温度升高小于1℃，持续时间很短时，对胎儿一般无损害。然而近来的研究发现，在不少情况下，体内温度升高大于1℃或更高是可能的。
1.2 機械效应：超声波的传导是机械振动能量的传播过程，在传播过程中形成激烈变化的机械运动场，在场中，细胞及细胞内的物质不可避免的发生运动、旋转，引起膜性结构的拉伸、扭曲及断裂，使其功能及结构发生损害。
1.3 空化效应：Carstensen指出，倘若产生瞬态空化，其生物效应可能是很局部的，只会损伤靠近爆炸空腔周围的少数细胞。超声空化伴发的激烈物理过程，使周围组织细胞壁和质膜等被击穿，产生可逆或不可逆的小孔【5】。然而，对于人体的生殖细胞，或是处于发育灵敏期的胚胎和胎儿，如果在这种情况下产生空化，即便只是几个细胞也是不可容忍的。实验证明超声的空化作用可产生局部应力和自由基，局部应力可直接损伤细胞膜系统，自由基通过诱发细胞膜脂质过氧化间接并扩大细胞膜损伤【6】。以上三种作用机制常常会同时存在，但其中必然存在一个导致生物效应的主导机制，而且各种机制之间会产生相互影响。如瞬态空化会产生局部高温，而温升又会影响到空化强度等。在诊断超声中以空化作用最为重要【7】。
2 超声对早孕绒毛的生物学效应
2.1 对早孕绒毛超微结构的影响：胚胎绒毛来源于滋养层，是受精卵有丝分裂而形成的衍生物，具有与胚胎及胎儿同样的遗传信息，是维持早孕胚胎发育的重要组织。当胚胎绒毛受到内外因素损伤达一定程度时就会发生形态结构的改变：微绒毛排列杂乱、卷曲、断裂或丢失，胞质内空泡，核周间隙增大，线粒体肿胀，内质网扩张等改变。 国内有多数学者进行了超声对早孕绒毛的研究，经不同的阴道超声探头频率分别以不同时间辐照早孕绒毛来观察胚胎细胞结构改变。张永红等【8】采用阴道超声辐射胚胎来研究超声的生物学效应，经阴道探头（7、5 MHz）照射胚胎绒毛，5、10 min均引起早期胚胎细胞超微结构不同程度的损伤，并且在一定声输出强度下辐照时间越长，损伤越重，损伤最重的是滋养层细胞表面的微绒毛。霍丽蓉等【9】发现在孕早期用一定剂量（5 MHz，10 min）的超声辐照人的子宫，能够导致绒毛细胞超微结构发生改变。胡智安【10】等研究经阴道彩色多普勒超声辐照对人早孕绒毛细胞凋亡的影响，认为照射后72 h凋亡细胞数较照射后24 h有明显的减少并接近照射前状态。朱家起【11】报导经腹超声照射孕囊10min绒毛细胞部分微绒毛排列紊乱、卷曲；经腹超声照射孕囊20min会出现合体滋养细胞内质网扩张，线粒体外室扩张，内室收缩，嵴间隙增宽。陈珊珊等用阴道探头频率（7、0 MHz）分别辐照早孕胚胎后24h内取材，持续辐照5 min就有明显的细胞形态改变，但认为阴道超声辐照孕囊5 min内可以是安全的【12】。阴道超声照射早孕绒毛组织是否在更短（小于5min）的照射时间出现绒毛组织的损伤，近年有学者也进行了这方面的研究，焦彤等经阴道超声（探头频率5.0 MHz）分别照射妊娠囊3 min及10 min，观察到超声照射3min就出现部分绒毛细胞形态改变，认为对早孕妇女应避免经阴道超声检查【13】。使用阴道超声在短短的3min就出现早期绒毛的改变，可能是经阴道超声探头频率比经腹探头频率高，超声辐照剂量增大，且探头距胚胎组织更近，对胚胎绒毛细胞的损伤更早的缘故。 2.2 对早孕绒毛组织生化功能的影响 ：绒毛来源于滋养层组织，是受精卵有丝分裂而成的衍生物，具有胚胎的遗传信息，是维持早孕及保证胚胎发育的重要组织。随超声剂量的增加而逐渐降低由于超声波引起的脂质过氧化反应，不仅会消耗大量抗氧化酶，还会使抗氧化酶活性降低，造成自由基的堆积，堆积的自由基作用于不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化反应（LPO），而LPO又可产生自由基同时降低超氧化物歧化酶（SOD）活性，两者互为因果。LPO的最终产物是生成丙二醛（malondialdehyde，MAD），MAD的水平反映了不饱和脂肪酸的过氧化程度。崔运河等【14】用诊断剂量超声辐照绒毛20min后就可明显影响超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧物酶的活性，削弱了机体清除自由基的能力，导致自由基在体内堆积，生物膜过氧化加速。超声对早孕组织中丙二醛﹑超氧化物歧化酶的影响，焦彤等采用阴道超声分别辐照妊娠囊3、10min，发现阴道超声辐射孕囊3min SOD、MDA无明显改变，辐照10min SOD明显下降，MDA水平明显升高， MAD随着超声辐照时间延长而升高，SOD活性随超声辐照时间延长而下降。张永红等的实验以经阴道超声照射早孕妇女宫内胚囊，结果表明，照射10 min以上，绒毛细胞DNA单链断裂和DNA双链断裂明显增加，即DNA结构发生改变。因此可认为阴道超声对宫内早孕绒毛细胞的生化代谢会有一定的影响，且其影响程度与辐射时间密切相关。
2.3 对早孕绒毛DNA的影响：诊断超声对早孕绒毛DNA的影响研究主要集中在以下几个方面，包括DNA单链断裂（single—strandbreak，SSB），DNA双链断裂（double—strand break，DSB），DNA 含量测定，姐妹染色单体交换率（sisterchromatid exchange，SCE）及染色体畸变率（chromosome aberration，CA）【15】。CA包括数目和结构畸变， SCE是指来自同一染色体的两条染色单体在同源位点上互换部分染色质。SCE升高提示DNA可能受到某种损害或DNA修复系统受到影响，故可作为DNA损伤筛选的一种工具。大多数学者认为SCE频率升高是染色体DNA受损的敏感指标【16-17】。国内也有学者做过此方面的研究：焦彤等采用阴道超声分别辐照孕囊3、10min 其这两组与对照组间SCE差异无统计学意义（P>0.05），表明超声照射10min剂量尚不足以导致细胞核内的DNA损伤，阴道超声持续照射早期胚胎10min是安全的。DNA损伤是染色体畸变、SCE形成、突变、癌变及畸变效应的分子基础，因此，研究阴道超声对DNA的影响，尤其在妊娠早期处于分裂期的细胞时具有十分重要意义。
2.4 对绒毛细胞凋亡的影响：国内有多数学者进行了超声对早孕绒毛的研究，通过生物学效应造成组织细胞的凋亡，細胞凋亡过程受各种因子调控，包括诱导性因子和抑制性因子，如Fas家族 、FasL、P53 、Bcl–2和Caspase家族等。金亚玲等【18】研究发现，Caspase在细胞滋养层细胞和合体滋养层细胞中都有表达，研究认为超声波的空化效应，在细胞局部产生大量的自由基，产生脂质化反应，破坏细胞膜﹑细胞器等，在这种较强的凋亡刺激信号作用下，导致Caspase-3高表达，而这种高表达的Caspase-3可以通过作用于相应的底物，酶切ADP核糖多聚酶（PRPP）DNA损伤修复酶DNA-PK导致细胞凋亡，这种超声诱导的微小气泡引起的空化效应可能是阴道超声对早孕组织的主要损伤性机制。阴道超声作为一种外界应激源，是否会引起绒毛细胞凋亡，李子军等【19】从分子生物学的角度做了这方面的研究，用RT-PCR方法分析绒毛组织Caspase-3mRNA的表达，发现阴道超声辐照孕囊5min检测Caspase-3mRNA的表达增加，并随辐射时间延长Caspase-3 mRNA的表达增加。秦军丽【20】等研究了经阴道彩色多普勒超声辐照绒毛组织后24h取材，采用流式细胞仪检测绒毛细胞凋亡水平，5min就出现凋亡细胞，且绒毛细胞的凋亡会随着阴道辐照时间的延长而增高。胡淑君等【21】研究也证实诊断剂量的超声辐射可以诱导早孕绒毛和蜕膜细胞凋亡，而且随着辐射时间的延长细胞凋亡水平不同程度的增高。刘安等【22】报导一定剂量的诊断超声，尤其是多普勒超声，可以引起组织细胞不同程度的凋亡，然而所幸凋亡是近期效应、是可逆的。
诊断超声在产科的应用日益广泛，各种研究表明诊断级超声对早孕绒毛在超微结构、生化功能、DNA、细胞增殖与凋亡等方面都存在着一定的影响，其对胚胎组织潜在的危害性不能忽视。诊断剂量超声对胚胎组织的生物学效应取决于超声强度和辐照时间，在超声强度不变的情况下，辐照时间越长剂量越大，鉴于此，对声波强度和检查时间仍要尽可能坚持最小剂量原则【23】。在胚胎妊娠龄10周内，超声检查应慎重使用，如无特殊的医学指证，应尽量避免使用频谱和彩色多普勒模式检查【24】。相信随着对产科领域不同组织、不同器官诊断性超声的安全阈值剂量的不断规范、不断完善，诊断性超声在产科方面的应用前景会更加广阔。
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