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摘 要 前列腺素D2（Prostaglandin D2，PGD2）是哺乳动物脑内含量最丰富的一种前列腺素。研究表明PGD2是最强效的内源性睡眠促进物质，诱导生理性睡眠；哮喘的慢性炎症反应过程中有PGD2参与；并且前列腺素D2及其受体与哺乳动物的生殖密切相关。
关键词 前列腺素D2 受体 生理性睡眠
中图分类号：R562 文献标识码：A
前列腺素（prostaglandin，PG）是存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的、具有多种生理作用的活性物质。最早发现它存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。现已明了精液中的前列腺素主要是来自精囊腺，全身许多组织细胞都能产生前列腺素。按其结构的不同，前列腺素可分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。不同类型的前列腺素具有不同的生物学功能。本文主要综述前列腺素D2及其前列腺素D2受体的结构和生理功能。前列腺素D2（Prostaglandin D2，PGD2）是哺乳动物脑内含量最丰富的一种前列腺素。研究表明PGD2是最强效的内源性睡眠促进物质，诱导生理性睡眠；哮喘的慢性炎症反应过程中有PGD2参与；并且发现前列腺素D2及其受体与哺乳动物的生殖密切相关。
1 PGD2的合成及代谢过程
PGD2的结构是具有五元脂肪环、带有两个侧链（上侧链7个碳原子、下侧链8个碳原子）的20个碳不饱和脂肪酸衍生物。在机体内外环境条件的刺激下，细胞膜上的磷脂被磷脂酶A转化成花生四烯酸，接着在环氧化酶的作用下， 花生四烯酸被分解成不稳定的中间产物前列腺素H2，接着前列腺素H2又被三种不同的酶即前列腺素D合成酶，前列腺素E合成酶及前列腺素F合成酶转化为更稳定的PGD2，PGE2，PGF2。COX包括COX-1和COX-2。COX-1是所有细胞中均有的一类酶系，属于“管家基因” 的表达产物，对维持细胞基本生命活动是必需的。COX-2是COX的可诱导型形式，在细胞活性因子、致敏原和佛波脂等引起的应答过程中被诱导表达。PGD合成酶也有两种不同的酶系分别为脂质运载蛋白型PGD合成酶（LPGDS）和造血型PGD合成酶（ HPGDS）。LPGDS为非谷胱甘肽依赖型，HPGDS为谷胱甘肽转移酶， 是前列腺素系列的关键酶系。HPGDS主要在人胎盘、脑、肺等组织表达，定位于肥大细胞和TH2淋巴细胞。在中枢神经系统，LPGDS主要分布于蛛网膜、侧脑室脉络丛和少突胶质细胞；HPGDS主要分布于小胶质细胞。
2 PGD2的受体及其分布
人类前列腺素D2受体（DP）是异质性三磷酸鸟苷结合蛋白复合体，视紫红质型受体，由359个氨基酸残基组成，分子质量40.276ku。人类前列腺素D2受体蛋白有3个N-糖基化位点（Asn-10、Asn-90和Asn-297）分别位于氨基末端、细胞外第一和第三结构区域，还有2个蛋白激酶磷酸化位点（Ser-50、Thr-145）分别位于细胞质第一、第二结构区域。另外，在羟基末端有6个磷酸化位点（5个丝氨酸残基，1个苏氨酸残基），它们可能对受体脱敏起重要作用。当前列腺素D2与前列腺素D2受体结合，能引起受体改变形状并与细胞内非活性状态的G蛋白结合。这种结合使G蛋白放弃GDP，接受GTP。 GTP使G蛋白一个小的环状结构变形，G蛋白就被分解成两部分——其中携带GTP的 亚基沿膜移动直至遇到腺苷酸环化酶，小的环状结构与腺苷酸环化酶结合， 促使其下游的腺苷酸环化酶被激活，然后在腺苷酸环化酶的催化作用下将细胞内ATP转变成第二信使cAMP而引发靶细胞的生物学效应。前列腺素D2受体在体内广泛分布于内分泌、生殖系统、消化系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿系统及神经系统，并表达于多种炎症细胞，如嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞、表皮郎罕氏细胞、树突细胞，肺泡上皮细胞等。
3 前列腺素D2及其受体的生物学特性
3.1 睡眠调节作用
研究表明前列腺素D2（PGD2）是最强效的内源性睡眠促进物质，可诱导生理性睡眠。当前列腺素D2与前列腺素D2受体结合后，能升高位于端脑和间脑腹侧的基底前脑部位的细胞外腺苷水平。腺苷与腺苷A2A受体结合后能激活腹外侧视前区的睡眠调节中枢的神经元，并通过 -氨基丁酸（GABA）抑制下丘脑的结节乳头核觉醒调节中枢的组胺能神经元而导致睡眠。脑脊液中的前列腺素D2的水平呈昼夜节律性波动，睡眠时浓度降低，在睡眠剥夺后明显升高 。夜间，在觉醒期大鼠第三脑室内注射前列腺素D2，可剂量依赖性增加慢波睡眠和快波睡眠，且睡眠性质与生理性睡眠相似。给予大鼠前列腺素的选择性抑制剂SeCl4，抑制前列腺素D2合成后，大鼠睡眠量减少，并呈现时间和剂量依赖性实验结果表明， 前列腺素D2在生理性睡眠调节中能够激活睡眠，抑制觉醒。对前列腺素D2睡眠调节作用及其调节机理进行研究，有望开发出新型的镇静催眠药物。①
3.2 与支气管哮喘密切相关
支气管哮喘是最常见的慢性呼吸道疾病之一，是由嗜酸粒细胞、肥大细胞和 T 细胞等多种炎症细胞参与的气道慢性非特异性炎症。 一般认为前列腺素D2在支气管哮喘发病机制中发挥着重要作用。前列腺素D2的产生是作为过敏原刺激的一种反应，由肥大细胞、Th2 淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞合成分泌的。研究发现哮喘患者的支气管及肺泡的灌洗液中，前列腺素D2的水平较正常人的支气管及肺泡灌洗液的前列腺素D2的水平明显升高。所以研究者认为前列腺素D2是一种促炎因子，可能在哮喘的发病中起着重要作用。前列腺素D2主要通过 DP1 受体、CRTH2 受体和TP 受体发挥作用。前列腺素D2可引起强烈的支气管收缩，使血管通透性增加、促进过敏性炎症反应，吸入后哮喘患者气道呈现高反应性。 最近也有研究发现，前列腺素D2在一些环境中可能有抑制炎症的作用，前列腺素DP1受体的活化可通过调节肺树突状细胞功能和诱导调节 T细胞来抑制哮喘； 前列腺素D2能抑制肺内树突状细胞的迁移，这提示前列腺素D2也有可能会导致过敏性炎症的消退，因此推测前列腺素D2可能通过与不同的受体结合而产生促炎或抑制炎症的生理效应。深入研究这一机制有利于设计新的治疗哮喘的方案和药物研发。② 3.3 PGD2与生殖的关系
研究发现前列腺素D2不仅与精子在女性生殖道中运行有关，也可能与免疫性不育有关。
已经证明Lipocalin型前列腺素D合成酶（L-PGDS）在男性生殖系统中广泛表达，其表达程度与男性生殖器官的发育成熟有关。 用结合Southern印迹的逆转录多聚酶链反应（RT-PCR）分析小鼠不同组织中LPGDS mRNA，结果显示：L-PGDS mRNA见于脑、睾丸、附睾、肝及肾等组织，生精小管管壁的支持细胞和精原细胞及附睾均表达L-PGDS。精子在附睾内转运期间，精子膜磷脂从膜上丢失，脱落的膜磷脂通过磷脂酶A2转化成花生四烯酸，进而被附睾液中的COX 酶系转变为PGD2。子宫的蠕动可以使精子快速通过子宫到达输卵管，精浆中的PGD2能通过PGD2受体介导而促进子宫平滑肌的松弛，PGE2和PGF2有潜在收缩子宫的作用，有可能是精浆中的PGD2和PGE2、PGF2相互协调作用，促进子宫蠕动使精子快速通过。
PGD2可能与免疫性不育有关。抗精子抗体经常见于全身血循环或局部生殖道内，可致不育。最近研究显示，灌注PGD2入鼠直肠，可导致T淋巴细胞对植物血凝素的免疫应答降低。以此推测PGD2可能在生殖道局部起免疫抑制作用，能降低抗精子抗体的产生。③
有研究发现PGD2能抑制炎性细胞和炎性因子的黏附，并阻止血小板凝集。王维娜等研究发现apoA-Ⅰ具有上调 THP-1 细胞源性巨噬细胞中L-PGDS mRNA 以及 PGE2和 PGD2蛋白的表达。因此推测PGD2具有抗动脉粥样硬化（ atherosclerosis，AS）的作用。④
随着对PGD2研究的深入进行，其生物学功能将会被逐渐发现。了解PGD2生理功能及其生理机制，将有助于发现和研制新型药物用于相关疾病的治疗 。
注释
① 李利华，库宝善.慢波睡眠的激素与细胞因子调节[J].生理科学进展，2000.31（1）：30-34.
② 余忠技.前列腺素D2与哮喘[J].江西医学院学报，2006.43（3）：195-197.
③ 陆金春.Lipocalin型前列腺素D合成酶与男性生殖[J].中华男科学，2006.6（2）：119-122.
④ 王维娜，朱海燕.载脂蛋白 A-Ⅰ（apoA-Ⅰ）促进单核细胞源性巨噬细胞产生前列腺素 E2（ PGE2） 和前列腺素 D2（ PGD2）[J].复旦学报（医学版），2013.40（1）：10-14.
关键词 前列腺素D2 受体 生理性睡眠
中图分类号：R562 文献标识码：A
前列腺素（prostaglandin，PG）是存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的、具有多种生理作用的活性物质。最早发现它存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。现已明了精液中的前列腺素主要是来自精囊腺，全身许多组织细胞都能产生前列腺素。按其结构的不同，前列腺素可分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。不同类型的前列腺素具有不同的生物学功能。本文主要综述前列腺素D2及其前列腺素D2受体的结构和生理功能。前列腺素D2（Prostaglandin D2，PGD2）是哺乳动物脑内含量最丰富的一种前列腺素。研究表明PGD2是最强效的内源性睡眠促进物质，诱导生理性睡眠；哮喘的慢性炎症反应过程中有PGD2参与；并且发现前列腺素D2及其受体与哺乳动物的生殖密切相关。
1 PGD2的合成及代谢过程
PGD2的结构是具有五元脂肪环、带有两个侧链（上侧链7个碳原子、下侧链8个碳原子）的20个碳不饱和脂肪酸衍生物。在机体内外环境条件的刺激下，细胞膜上的磷脂被磷脂酶A转化成花生四烯酸，接着在环氧化酶的作用下， 花生四烯酸被分解成不稳定的中间产物前列腺素H2，接着前列腺素H2又被三种不同的酶即前列腺素D合成酶，前列腺素E合成酶及前列腺素F合成酶转化为更稳定的PGD2，PGE2，PGF2。COX包括COX-1和COX-2。COX-1是所有细胞中均有的一类酶系，属于“管家基因” 的表达产物，对维持细胞基本生命活动是必需的。COX-2是COX的可诱导型形式，在细胞活性因子、致敏原和佛波脂等引起的应答过程中被诱导表达。PGD合成酶也有两种不同的酶系分别为脂质运载蛋白型PGD合成酶（LPGDS）和造血型PGD合成酶（ HPGDS）。LPGDS为非谷胱甘肽依赖型，HPGDS为谷胱甘肽转移酶， 是前列腺素系列的关键酶系。HPGDS主要在人胎盘、脑、肺等组织表达，定位于肥大细胞和TH2淋巴细胞。在中枢神经系统，LPGDS主要分布于蛛网膜、侧脑室脉络丛和少突胶质细胞；HPGDS主要分布于小胶质细胞。
2 PGD2的受体及其分布
人类前列腺素D2受体（DP）是异质性三磷酸鸟苷结合蛋白复合体，视紫红质型受体，由359个氨基酸残基组成，分子质量40.276ku。人类前列腺素D2受体蛋白有3个N-糖基化位点（Asn-10、Asn-90和Asn-297）分别位于氨基末端、细胞外第一和第三结构区域，还有2个蛋白激酶磷酸化位点（Ser-50、Thr-145）分别位于细胞质第一、第二结构区域。另外，在羟基末端有6个磷酸化位点（5个丝氨酸残基，1个苏氨酸残基），它们可能对受体脱敏起重要作用。当前列腺素D2与前列腺素D2受体结合，能引起受体改变形状并与细胞内非活性状态的G蛋白结合。这种结合使G蛋白放弃GDP，接受GTP。 GTP使G蛋白一个小的环状结构变形，G蛋白就被分解成两部分——其中携带GTP的 亚基沿膜移动直至遇到腺苷酸环化酶，小的环状结构与腺苷酸环化酶结合， 促使其下游的腺苷酸环化酶被激活，然后在腺苷酸环化酶的催化作用下将细胞内ATP转变成第二信使cAMP而引发靶细胞的生物学效应。前列腺素D2受体在体内广泛分布于内分泌、生殖系统、消化系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿系统及神经系统，并表达于多种炎症细胞，如嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞、表皮郎罕氏细胞、树突细胞，肺泡上皮细胞等。
3 前列腺素D2及其受体的生物学特性
3.1 睡眠调节作用
研究表明前列腺素D2（PGD2）是最强效的内源性睡眠促进物质，可诱导生理性睡眠。当前列腺素D2与前列腺素D2受体结合后，能升高位于端脑和间脑腹侧的基底前脑部位的细胞外腺苷水平。腺苷与腺苷A2A受体结合后能激活腹外侧视前区的睡眠调节中枢的神经元，并通过 -氨基丁酸（GABA）抑制下丘脑的结节乳头核觉醒调节中枢的组胺能神经元而导致睡眠。脑脊液中的前列腺素D2的水平呈昼夜节律性波动，睡眠时浓度降低，在睡眠剥夺后明显升高 。夜间，在觉醒期大鼠第三脑室内注射前列腺素D2，可剂量依赖性增加慢波睡眠和快波睡眠，且睡眠性质与生理性睡眠相似。给予大鼠前列腺素的选择性抑制剂SeCl4，抑制前列腺素D2合成后，大鼠睡眠量减少，并呈现时间和剂量依赖性实验结果表明， 前列腺素D2在生理性睡眠调节中能够激活睡眠，抑制觉醒。对前列腺素D2睡眠调节作用及其调节机理进行研究，有望开发出新型的镇静催眠药物。①
3.2 与支气管哮喘密切相关
支气管哮喘是最常见的慢性呼吸道疾病之一，是由嗜酸粒细胞、肥大细胞和 T 细胞等多种炎症细胞参与的气道慢性非特异性炎症。 一般认为前列腺素D2在支气管哮喘发病机制中发挥着重要作用。前列腺素D2的产生是作为过敏原刺激的一种反应，由肥大细胞、Th2 淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞合成分泌的。研究发现哮喘患者的支气管及肺泡的灌洗液中，前列腺素D2的水平较正常人的支气管及肺泡灌洗液的前列腺素D2的水平明显升高。所以研究者认为前列腺素D2是一种促炎因子，可能在哮喘的发病中起着重要作用。前列腺素D2主要通过 DP1 受体、CRTH2 受体和TP 受体发挥作用。前列腺素D2可引起强烈的支气管收缩，使血管通透性增加、促进过敏性炎症反应，吸入后哮喘患者气道呈现高反应性。 最近也有研究发现，前列腺素D2在一些环境中可能有抑制炎症的作用，前列腺素DP1受体的活化可通过调节肺树突状细胞功能和诱导调节 T细胞来抑制哮喘； 前列腺素D2能抑制肺内树突状细胞的迁移，这提示前列腺素D2也有可能会导致过敏性炎症的消退，因此推测前列腺素D2可能通过与不同的受体结合而产生促炎或抑制炎症的生理效应。深入研究这一机制有利于设计新的治疗哮喘的方案和药物研发。② 3.3 PGD2与生殖的关系
研究发现前列腺素D2不仅与精子在女性生殖道中运行有关，也可能与免疫性不育有关。
已经证明Lipocalin型前列腺素D合成酶（L-PGDS）在男性生殖系统中广泛表达，其表达程度与男性生殖器官的发育成熟有关。 用结合Southern印迹的逆转录多聚酶链反应（RT-PCR）分析小鼠不同组织中LPGDS mRNA，结果显示：L-PGDS mRNA见于脑、睾丸、附睾、肝及肾等组织，生精小管管壁的支持细胞和精原细胞及附睾均表达L-PGDS。精子在附睾内转运期间，精子膜磷脂从膜上丢失，脱落的膜磷脂通过磷脂酶A2转化成花生四烯酸，进而被附睾液中的COX 酶系转变为PGD2。子宫的蠕动可以使精子快速通过子宫到达输卵管，精浆中的PGD2能通过PGD2受体介导而促进子宫平滑肌的松弛，PGE2和PGF2有潜在收缩子宫的作用，有可能是精浆中的PGD2和PGE2、PGF2相互协调作用，促进子宫蠕动使精子快速通过。
PGD2可能与免疫性不育有关。抗精子抗体经常见于全身血循环或局部生殖道内，可致不育。最近研究显示，灌注PGD2入鼠直肠，可导致T淋巴细胞对植物血凝素的免疫应答降低。以此推测PGD2可能在生殖道局部起免疫抑制作用，能降低抗精子抗体的产生。③
有研究发现PGD2能抑制炎性细胞和炎性因子的黏附，并阻止血小板凝集。王维娜等研究发现apoA-Ⅰ具有上调 THP-1 细胞源性巨噬细胞中L-PGDS mRNA 以及 PGE2和 PGD2蛋白的表达。因此推测PGD2具有抗动脉粥样硬化（ atherosclerosis，AS）的作用。④
随着对PGD2研究的深入进行，其生物学功能将会被逐渐发现。了解PGD2生理功能及其生理机制，将有助于发现和研制新型药物用于相关疾病的治疗 。
注释
① 李利华，库宝善.慢波睡眠的激素与细胞因子调节[J].生理科学进展，2000.31（1）：30-34.
② 余忠技.前列腺素D2与哮喘[J].江西医学院学报，2006.43（3）：195-197.
③ 陆金春.Lipocalin型前列腺素D合成酶与男性生殖[J].中华男科学，2006.6（2）：119-122.
④ 王维娜，朱海燕.载脂蛋白 A-Ⅰ（apoA-Ⅰ）促进单核细胞源性巨噬细胞产生前列腺素 E2（ PGE2） 和前列腺素 D2（ PGD2）[J].复旦学报（医学版），2013.40（1）：10-14.