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[摘要] 目的 探讨曲美他嗪对缺血性心肌病患者左心功能及Q-T间期离散度的影响。 方法 将我院2011年1月～2013年12月诊治的68例缺血性心肌病患者随机分为对照组与曲美他嗪组，每组34例，对照组患者给予常规抗缺血性心肌病治疗，曲美他嗪组在常规治疗基础上加用曲美他嗪口服进行治疗，疗程6个月，分别观察两组患者的左心功能指标和Q-T离散度指标的变化，并进行比较分析。 结果 曲美他嗪组患者左室舒张末期内径（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期容积（LVEDV）、左室短轴缩短率（LVFS）及每博输出量（SV）显著优于对照组（P<0.05）；与对照组相比，曲美他嗪组Q-T间期离散度及心率校正Q-T间期（QTcd）显著下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论 曲美他嗪治疗可显著改善缺血性心肌病患者左心功能，缩短Q-T间期离散度。
[关键词] 缺血性心肌病；曲美他嗪；左心功能；Q-T间期离散度
[中图分类号] R542.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）08-0022-03
[Abstract] Objective To explore the effect of trimetazidine on left ventricular function and Q-T dispersion in patients with ischemic cardiomyopathy. Methods All 68 patients with ischemic cardiomyopathy from Jan 2011 to Dec 2013 were randomly divided into trimetazidine treatment group（n=34）and control group（n=34）.The trimetazidine treatment group were treated with trimetazidine for six months based on routine anti-ischemic cardiomyopathy treatment， the control group were only treated with routine anti-ischemic cardiomyopath treatment. The left ventricular function and Q-T dispersion indexs of the two groups were compared after six months. Results The parameters of left ventricular end-diastolic diameter， left ventricular ejection fraction， left ventricular end-diastolic volume， left ventricular fractional shortening and stroke volume were better in the trimetazidine treatment group compared with control group， the difference was significant （P<0.05）； Q-T dispersion and QTcd were greatly decreased in trimetazidine group compared with control group（P<0.05）. Conclusion Trimetazidine can greatly improve the left ventricular function， decrease the Q-T dispersion in the patients with ischemic cardiomyopathy.
[Key words] Ischemic cardiomyopathy； Trimetazidine； Left ventricular function； Q-T dispersion
缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy，ICM）是由于冠心病患者长期心肌供血不足，引起心肌组织出现营养障碍及变性，慢性心力衰竭及心律失常是缺血性心肌病的主要临床表现[1]。缺血性心肌病预后差、猝死率高、对患者生活质量影响严重。近年来，心肌能量代谢治疗缺血性心肌病正逐渐受到重视，陆续被欧美指南推荐。曲美他嗪作为一种新型的抗心肌缺血药物，有保护心肌细胞及改善心肌舒缩功能的作用[2]。有研究也证实了曲美他嗪对冠心病心肌缺血及心功能不全患者的心脏有一定的保护作用[3]。Q-Tc离散度反映心室肌兴奋性恢复的时间离散程度，其代表局部心肌细胞复极的均匀程度，与恶性心律失常有关。本研究通过观察服用曲美他嗪后左心功能、Q-T离散度的变化，以探讨曲美他嗪对缺血性心肌病的治疗作用。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择2011年1月～2013年12月入住我科的68例ICM患者为研究对象，所有入选病例均符合中华医学会心血管病学分会2007年制定的《心肌病诊断与治疗建议》中的标准[4]，NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，入选病例均为窦性心律。排除合并以下疾病者：①严重肝、肾功能障碍；②低血压、休克；③严重心律失常；④其他原因所致心力衰竭（如甲状腺功能亢进、贫血、风湿性心脏病、先天性心脏病等）。68例患者中男41例，女27例，年龄52～74岁，平均（66.4±11.6）岁，NYHA心功能分级Ⅱ级26例，Ⅲ级42例。随机分为两组：曲美他嗪组和对照组，各34例。两组患者在性别、年龄、心功能分级、吸烟史、合并高血压/高脂血症/糖尿病等因素方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法
68例患者均给予常规抗ICM治疗，包括休息、吸氧、限盐等，抗血小板、抗凝治疗，硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂治疗，洋地黄类、利尿剂及他汀类药物治疗等。曲美他嗪组患者在此基础上加用曲美他嗪（商品名：万爽力，法国施维雅公司生产，国药准字H20030554）口服治疗，每日3次，每次20 mg，服用疗程6个月。
1.3 观察指标
两组患者观察前后均做心脏多普勒超声检查，测定左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左室短轴缩短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）及每博输出量（stroke volume，SV）。观察前后均行24 h动态心电图检查，记录导联mv5、mv1、amF。测量Q-Tcmin（最慢窦性心率时的Q-Tc），Q-Tcmax（最快窦性心率时的Q-Tc），计算ΔQ-TcC=Q-Tcmax-Q-Tcmin。Q-Tc的计算采用Bazett公式，即Q-Tc=实测Q-Tc/，判定Q-T终点方法是取T 波降支切线与等电位线的交点。
1.4 统计学方法
采用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后左心功能指标比较
治疗前两组患者左心功能指标差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后左心功能各项指标与同组治疗前相比明显改善，治疗后曲美他嗪组左心功能各项指标明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组患者治疗前后Q-T离散度指标比较
治疗前两组患者Q-T离散度指标差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后Q-T离散度与同组治疗前相比明显缩短，治疗后曲美他嗪组与对照组相比Q-T离散度明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
3 讨论
缺血性心肌病是冠心病发展的晚期阶段，心肌缺血引起心肌细胞供氧明显下降，合成ATP水平下降、功能受损，使细胞内能量代谢受到严重影响，从而影响心肌收缩功能致心功能不全[5]。刘斌[6]报道，与常规心衰治疗药物相比，加用曲美他嗪可显著提高LVEF及 6 min步行距离，改善患者左室功能。曲美他嗪是新型抗心肌缺血和代谢治疗药物，能选择性抑制线粒体酶，有效抑制心肌缺血时游离脂肪酸的β氧化，促进葡萄糖有氧氧化，使缺氧状态下的心肌细胞更有效地利用有限的氧产生ATP，减少缺血性挛缩；并促进糖分解和有氧氧化偶联，避免细胞酸中毒，防止细胞内钙超载[7]；同时促使游离脂肪酸合成磷酯，保护心肌细胞膜，促进心肌细胞功能恢复[8]；且不对心血管系统的主要血流动力学参数和心肌细胞的耗氧量产生明显的影响[9]。曲美他嗪同时还可以拮抗去甲肾上腺素及肾上腺素的作用，使冠状动脉血流量增加，降低外周血管阻力。本研究显示曲美他嗪组患者的左心功能指标明显优于对照组，可能与曲美他嗪优化心肌能量代谢的作用有关。
Q-T离散度反映心室除极和复极全过程，其产生与局部心肌细胞复极不均匀有关，Q-T离散度延长患者恶性心律失常的发生率同样增加。研究提示对心肌缺血患者Q-T间期的离散度进行分析，有助于发现容易发生心血管意外的高危患者，对心血管意外的发生具有一定的预测价值[10]。缺血性心肌病患者一般有心肌梗死或心绞痛病史，其冠状动脉狭窄程度较重，病变较弥漫，且常为多支病变，心肌缺血较重。缺血性心肌病患者Q-T离散度明显延长，其可能机制是心肌缺血时降低细胞膜的兴奋性，缩短动作电位时程，心室肌细胞复极时间延长，引起Q-T离散度延长[11]。已有研究显示Q-Td 与心肌缺血程度及范围有关系，恢复心肌供血时心室肌细胞复极一致性得到改善，Q-Td 缩短[12]，减少心律失常发生率。Sharafat 等[13]研究认为急性心肌梗死患者Q-Tcd>60 ms 是评价冠状动脉严重程度的一个独立危险因素，Q-Td 越长提示冠状动脉病变越重，且累及冠状动脉病变支数越多。Hohnloser[14]同样发现冠心病患者比正常组Q-Td 延长，不稳定型心绞痛Q-Td大于稳定型心绞痛，且认为三支病变Q-Td>两支病变>单支病变，说明Q-Td不仅与心肌缺血有关，而且与缺血程度及冠状动脉病变支数有关。本研究显示曲美他嗪组患者的Q-T离散度较对照组明显降低，这也许可以降低缺血性心肌病心力衰竭患者猝死的发生率，从而改善预后。
综上所述，曲美他嗪可以改善缺血性心肌病患者的左心功能，缩短Q-T离散度，有可能降低缺血性心肌病患者恶性心律失常的发生率，从而改善预后。
[参考文献]
[1] Chugh AR，Beache GM，Loughran JH，et al. Administration of cardiac stem cells in patients with ischemic cardiomyopathy：the SCIPIO trial：surgical aspects and interim analysis of myocardial function and viability by magnetic resonance[J]. Circulation，2012，126（11 Suppl 1）：S54-S64.
[2] 文风珠. 曲美他嗪治疗缺血性心肌病心衰62例临床疗效观察[J]. 中外医学研究，2012，（18）：15-16. [3] Marazzi G，Gebara O，Vitale C，et al. Effect of trimetazidine on quality of life in elderly patients with ischemic dilated cardiomyopathy[J]. Adv Ther，2009，26（4）：455-461.
[4] 中华医学会心血管病学分会，《中华心血管病杂志》编辑委员会，中国心肌病诊断与治疗建议工作组. 心肌病诊断与治疗建议[J]. 中华心血管病杂志，2007，35（1）：5-16.
[5] 卢书光，胡郁刚. 曲美他嗪联合磷酸肌酸治疗冠心病心力衰竭[J]. 吉林医药，2010，31（7）：950-951.
[6] 刘斌. 曲美他嗪联合参松养心胶囊治疗慢性心力衰竭合并频发室早[J]. 实用药物与临床，2011，14（2）：164-165.
[7] Bucci M，Borra R，Nagren K，et al. Trimetazidine reduces endogenous free fatty acid oxidation and improves myocardial efficiency in obese humans[J]. Cardiovasc Ther，2012， 30（6）：333.
[8] Iskesen I，Kurdal T，Eserdag M，et al. Trimetazidine may protect the myocardium during cardiac surgery[J]. Heart Surg Forum，2009，12（3）：E175.
[9] 刘文芳，李静，马长生，等. 国产盐酸曲美他嗪的药代动力学和生物等效性研究[J]. 中华心血管病杂志，2012， 40（12）：1041.
[10] 彭慧茹. 缺血性心肌病患者Q-T间期离散度对心血管意外的预测价值[J]. 中国现代医生，2011，49（2）：154-155.
[11] Karagounis LA，Anderson JL，Moreno FL，et al. Multivariate associates of Q-T dispersion in patients with acute myocardial infarction： primacy of patency status of the infarct-related artery. TEAM-3 investigators. Third trial of thrombolysis with eminase in acute myocardial infarction[J]. Am Heart J，1998，135（6 Pt 1）：1027-1035.
[12] Alici G，Sahin M，Ozkan B，et al. The comparison in reduction of Q-T dispersion after primary percutaneous coronary intervention accordingto existence of thrombectomy in ST-segment elevation myocardial infarction[J]. Clin Cardiol，2013，36（5）：276-279.
[13] Sharafat NI，Khalequzzaman M，Akhtaruzzaman M，et al. Prolonged Q-Tc dispersion correlates with coronary artery disease in acute ST elevated myocardial infarction（STEMI）[J]. Cardiovascular Journal，2013，5（2）：173-181.
[14] Hohnloser SH. Effect of coronary ischemia on Q-T dispersion[J]. Prog Cardiovasc Dis，2000，42（5）：351-358.
（收稿日期：2015-01-04）
[关键词] 缺血性心肌病；曲美他嗪；左心功能；Q-T间期离散度
[中图分类号] R542.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）08-0022-03
[Abstract] Objective To explore the effect of trimetazidine on left ventricular function and Q-T dispersion in patients with ischemic cardiomyopathy. Methods All 68 patients with ischemic cardiomyopathy from Jan 2011 to Dec 2013 were randomly divided into trimetazidine treatment group（n=34）and control group（n=34）.The trimetazidine treatment group were treated with trimetazidine for six months based on routine anti-ischemic cardiomyopathy treatment， the control group were only treated with routine anti-ischemic cardiomyopath treatment. The left ventricular function and Q-T dispersion indexs of the two groups were compared after six months. Results The parameters of left ventricular end-diastolic diameter， left ventricular ejection fraction， left ventricular end-diastolic volume， left ventricular fractional shortening and stroke volume were better in the trimetazidine treatment group compared with control group， the difference was significant （P<0.05）； Q-T dispersion and QTcd were greatly decreased in trimetazidine group compared with control group（P<0.05）. Conclusion Trimetazidine can greatly improve the left ventricular function， decrease the Q-T dispersion in the patients with ischemic cardiomyopathy.
[Key words] Ischemic cardiomyopathy； Trimetazidine； Left ventricular function； Q-T dispersion
缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy，ICM）是由于冠心病患者长期心肌供血不足，引起心肌组织出现营养障碍及变性，慢性心力衰竭及心律失常是缺血性心肌病的主要临床表现[1]。缺血性心肌病预后差、猝死率高、对患者生活质量影响严重。近年来，心肌能量代谢治疗缺血性心肌病正逐渐受到重视，陆续被欧美指南推荐。曲美他嗪作为一种新型的抗心肌缺血药物，有保护心肌细胞及改善心肌舒缩功能的作用[2]。有研究也证实了曲美他嗪对冠心病心肌缺血及心功能不全患者的心脏有一定的保护作用[3]。Q-Tc离散度反映心室肌兴奋性恢复的时间离散程度，其代表局部心肌细胞复极的均匀程度，与恶性心律失常有关。本研究通过观察服用曲美他嗪后左心功能、Q-T离散度的变化，以探讨曲美他嗪对缺血性心肌病的治疗作用。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择2011年1月～2013年12月入住我科的68例ICM患者为研究对象，所有入选病例均符合中华医学会心血管病学分会2007年制定的《心肌病诊断与治疗建议》中的标准[4]，NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，入选病例均为窦性心律。排除合并以下疾病者：①严重肝、肾功能障碍；②低血压、休克；③严重心律失常；④其他原因所致心力衰竭（如甲状腺功能亢进、贫血、风湿性心脏病、先天性心脏病等）。68例患者中男41例，女27例，年龄52～74岁，平均（66.4±11.6）岁，NYHA心功能分级Ⅱ级26例，Ⅲ级42例。随机分为两组：曲美他嗪组和对照组，各34例。两组患者在性别、年龄、心功能分级、吸烟史、合并高血压/高脂血症/糖尿病等因素方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法
68例患者均给予常规抗ICM治疗，包括休息、吸氧、限盐等，抗血小板、抗凝治疗，硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂治疗，洋地黄类、利尿剂及他汀类药物治疗等。曲美他嗪组患者在此基础上加用曲美他嗪（商品名：万爽力，法国施维雅公司生产，国药准字H20030554）口服治疗，每日3次，每次20 mg，服用疗程6个月。
1.3 观察指标
两组患者观察前后均做心脏多普勒超声检查，测定左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左室短轴缩短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）及每博输出量（stroke volume，SV）。观察前后均行24 h动态心电图检查，记录导联mv5、mv1、amF。测量Q-Tcmin（最慢窦性心率时的Q-Tc），Q-Tcmax（最快窦性心率时的Q-Tc），计算ΔQ-TcC=Q-Tcmax-Q-Tcmin。Q-Tc的计算采用Bazett公式，即Q-Tc=实测Q-Tc/，判定Q-T终点方法是取T 波降支切线与等电位线的交点。
1.4 统计学方法
采用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后左心功能指标比较
治疗前两组患者左心功能指标差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后左心功能各项指标与同组治疗前相比明显改善，治疗后曲美他嗪组左心功能各项指标明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组患者治疗前后Q-T离散度指标比较
治疗前两组患者Q-T离散度指标差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者治疗后Q-T离散度与同组治疗前相比明显缩短，治疗后曲美他嗪组与对照组相比Q-T离散度明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
3 讨论
缺血性心肌病是冠心病发展的晚期阶段，心肌缺血引起心肌细胞供氧明显下降，合成ATP水平下降、功能受损，使细胞内能量代谢受到严重影响，从而影响心肌收缩功能致心功能不全[5]。刘斌[6]报道，与常规心衰治疗药物相比，加用曲美他嗪可显著提高LVEF及 6 min步行距离，改善患者左室功能。曲美他嗪是新型抗心肌缺血和代谢治疗药物，能选择性抑制线粒体酶，有效抑制心肌缺血时游离脂肪酸的β氧化，促进葡萄糖有氧氧化，使缺氧状态下的心肌细胞更有效地利用有限的氧产生ATP，减少缺血性挛缩；并促进糖分解和有氧氧化偶联，避免细胞酸中毒，防止细胞内钙超载[7]；同时促使游离脂肪酸合成磷酯，保护心肌细胞膜，促进心肌细胞功能恢复[8]；且不对心血管系统的主要血流动力学参数和心肌细胞的耗氧量产生明显的影响[9]。曲美他嗪同时还可以拮抗去甲肾上腺素及肾上腺素的作用，使冠状动脉血流量增加，降低外周血管阻力。本研究显示曲美他嗪组患者的左心功能指标明显优于对照组，可能与曲美他嗪优化心肌能量代谢的作用有关。
Q-T离散度反映心室除极和复极全过程，其产生与局部心肌细胞复极不均匀有关，Q-T离散度延长患者恶性心律失常的发生率同样增加。研究提示对心肌缺血患者Q-T间期的离散度进行分析，有助于发现容易发生心血管意外的高危患者，对心血管意外的发生具有一定的预测价值[10]。缺血性心肌病患者一般有心肌梗死或心绞痛病史，其冠状动脉狭窄程度较重，病变较弥漫，且常为多支病变，心肌缺血较重。缺血性心肌病患者Q-T离散度明显延长，其可能机制是心肌缺血时降低细胞膜的兴奋性，缩短动作电位时程，心室肌细胞复极时间延长，引起Q-T离散度延长[11]。已有研究显示Q-Td 与心肌缺血程度及范围有关系，恢复心肌供血时心室肌细胞复极一致性得到改善，Q-Td 缩短[12]，减少心律失常发生率。Sharafat 等[13]研究认为急性心肌梗死患者Q-Tcd>60 ms 是评价冠状动脉严重程度的一个独立危险因素，Q-Td 越长提示冠状动脉病变越重，且累及冠状动脉病变支数越多。Hohnloser[14]同样发现冠心病患者比正常组Q-Td 延长，不稳定型心绞痛Q-Td大于稳定型心绞痛，且认为三支病变Q-Td>两支病变>单支病变，说明Q-Td不仅与心肌缺血有关，而且与缺血程度及冠状动脉病变支数有关。本研究显示曲美他嗪组患者的Q-T离散度较对照组明显降低，这也许可以降低缺血性心肌病心力衰竭患者猝死的发生率，从而改善预后。
综上所述，曲美他嗪可以改善缺血性心肌病患者的左心功能，缩短Q-T离散度，有可能降低缺血性心肌病患者恶性心律失常的发生率，从而改善预后。
[参考文献]
[1] Chugh AR，Beache GM，Loughran JH，et al. Administration of cardiac stem cells in patients with ischemic cardiomyopathy：the SCIPIO trial：surgical aspects and interim analysis of myocardial function and viability by magnetic resonance[J]. Circulation，2012，126（11 Suppl 1）：S54-S64.
[2] 文风珠. 曲美他嗪治疗缺血性心肌病心衰62例临床疗效观察[J]. 中外医学研究，2012，（18）：15-16. [3] Marazzi G，Gebara O，Vitale C，et al. Effect of trimetazidine on quality of life in elderly patients with ischemic dilated cardiomyopathy[J]. Adv Ther，2009，26（4）：455-461.
[4] 中华医学会心血管病学分会，《中华心血管病杂志》编辑委员会，中国心肌病诊断与治疗建议工作组. 心肌病诊断与治疗建议[J]. 中华心血管病杂志，2007，35（1）：5-16.
[5] 卢书光，胡郁刚. 曲美他嗪联合磷酸肌酸治疗冠心病心力衰竭[J]. 吉林医药，2010，31（7）：950-951.
[6] 刘斌. 曲美他嗪联合参松养心胶囊治疗慢性心力衰竭合并频发室早[J]. 实用药物与临床，2011，14（2）：164-165.
[7] Bucci M，Borra R，Nagren K，et al. Trimetazidine reduces endogenous free fatty acid oxidation and improves myocardial efficiency in obese humans[J]. Cardiovasc Ther，2012， 30（6）：333.
[8] Iskesen I，Kurdal T，Eserdag M，et al. Trimetazidine may protect the myocardium during cardiac surgery[J]. Heart Surg Forum，2009，12（3）：E175.
[9] 刘文芳，李静，马长生，等. 国产盐酸曲美他嗪的药代动力学和生物等效性研究[J]. 中华心血管病杂志，2012， 40（12）：1041.
[10] 彭慧茹. 缺血性心肌病患者Q-T间期离散度对心血管意外的预测价值[J]. 中国现代医生，2011，49（2）：154-155.
[11] Karagounis LA，Anderson JL，Moreno FL，et al. Multivariate associates of Q-T dispersion in patients with acute myocardial infarction： primacy of patency status of the infarct-related artery. TEAM-3 investigators. Third trial of thrombolysis with eminase in acute myocardial infarction[J]. Am Heart J，1998，135（6 Pt 1）：1027-1035.
[12] Alici G，Sahin M，Ozkan B，et al. The comparison in reduction of Q-T dispersion after primary percutaneous coronary intervention accordingto existence of thrombectomy in ST-segment elevation myocardial infarction[J]. Clin Cardiol，2013，36（5）：276-279.
[13] Sharafat NI，Khalequzzaman M，Akhtaruzzaman M，et al. Prolonged Q-Tc dispersion correlates with coronary artery disease in acute ST elevated myocardial infarction（STEMI）[J]. Cardiovascular Journal，2013，5（2）：173-181.
[14] Hohnloser SH. Effect of coronary ischemia on Q-T dispersion[J]. Prog Cardiovasc Dis，2000，42（5）：351-358.
（收稿日期：2015-01-04）